198072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-benzo-tiazolo-kinolinok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 198 072 10 7. példa 9-Amino-5,6,6a ,7-tctrahidro-4H-bcnzo[dc] tiazolo-[4,5-g]kinolin A cím szerinti vegyület dihidrokloridjait kapjuk meg az 1. példa cím szerinti vegyületének perbenzoesavval és vas(JI)-kloriddal való dcme idézésével. A reakciót Monkovic módszerével hajtjuk végre (Monkovic I. és társai: Synthesis, 770, 1985). Kitermelés: 18%; olvadáspontja: >260 °C. 8. példa A 7. példa cím szerinti vegyületét az 1. példa cím szerinti vegyületének demetilezésével úgy is megkaphatjuk, hogy az 1. példa cím szerinti vegyületébői 2,6 grammot (0,01 mólt) 150 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz -15 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten apránként hozzáadunk 2 g (0,01 mól) m-klór-pexbenzocsavat. A teljes átalakulás 10 perc múlva bekövetkezik, amit a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat is igazol (diklór-metán/etil-acetát/metanol = 70 :20 :10 és diklór-metán/metanol = 80 :20 arányú futtatóelegyek). Ezután a reakcióelegyhez adjuk 50 mg vas(II)-kloridnak 0,7 ml vízzel készült oldatát, majd fél óra múlva még körülbelül 50 mg szilárd vas(II)-kioridot. A végtermék N-oxidjának kezdetben fehér kristályai lassan megzöldülnek (14 óra, szobahőmérsékleten). A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint az átalakulás 50 százalékos. Ezután a reakcióelegyhez adunk 30 ml 2 N nátriumhidroxid-oldatot és 50 ml diklór-metánt, a rcakeióelegyet Kieselguron át leszívatjuk, diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános fázist szárítjuk, bepároljuk és a bepárlási maradékot Kieselguron át kromatografáljuk. így a 7. példa cím szerinti vegyületébői körülbelül 150 mg-ot kapunk. Olvadáspontja: >260 °C. 9. példa A 7. példa cím szerinti vegyületét, valamint ennek cnantiomcrjcit a [C] reakcióvázlat szerint is megkaphatjuk. A [Cj reakcióvázlatban a PPA rövidítés polifoszforsavat jelent. A [C] reakcióvázlatban szereplő (A) — (K) képletű vegyületeket a következőképpen állítjuk elő: (AJ képletű vegyület 242 g (2 mól) Fenetil-aminhoz tetrahidro-furánban, 15—20 °C-on hozzácsepegtetünk 204 g acetanhidridet, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátban oldjuk, ammónia-oldattal egyszer, 2 N sósavval egyszer és vízzel egyszer mossuk. A szerves fázist megszárítva és bepárolva 312 g (A) képletű vegyületet nyerünk. Kitermelés. 95,7 %. (8) képletű vegyület 312 g (1,91 mól) (A) képletű vegyületét 1 kg polifoszforsavban fél óra hosszat keverünk,200—220°C-os hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk 100 °C-osra lehűlni, majd jeget adunk hozzá, ezután a reakcióelegyet ammónia-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttvl kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a kapott bepárlási maradékot finom vákuumban desztillálva 166 g (B) képletű vegyületet nyerünk. Kitermelés: 60%; forráspontja: 60-62 °Cj0,l torr. (C) képletű vegyület 166 g (1,14 mól) (B) képletű vegyületet 390 g benzil-bromiddal és 1,7 liter nitro-metánnal reflux közben két óra hosszat keverünk. A reakcióelegyet bepáraljuk, a bepárlási maradókot acetonnal mossuk, és leszívatjuk. így 254 g (C) képletű vegyületet nyerünk. Kitermelés: 70 %;olvadáspontja: 203-205 °C, (Dj képletű vegyület 254 g (0,8 mól) (C) képletű vegyületet 420 mi vízben oldunk, és az oldathoz 420 ml 2 N nátrium-bidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet éterrel kirázzuk, az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 800 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldatiioz 134 g (0,8 mól) bróm-ecetsav-etilésztert adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük, majd 500 ml metanollal hígítjuk. A reakcióelegyhez apránként 30 g (0,8 mól) nátriumboro-hidridet adunk, a reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, jeges vízre öntjük, és etil-accláííal kirázzuk, A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot körülbelül 2 kg Kieselgélen kromatográfiásan ^ tisztítjuk (eluálószer: etil-acetát/ciklohexán = 1:3). így 231 g (D) képletű vegyületet nyerünk. Kitermelés: 89%. (Ej képletű vegyület 231 g (0,71 mól) (D) képletű vegyületet 2,3 kg polifoszforsavban, 140-150 °C-on fél óra hosszat keverünk, majd a reakcióelegyhez jeget adunk, ammónia-oldattal meglűgosítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bcpároljuk, és a bepárlási maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer: ciklohexán/etil-acetát = 3 :1). így 118,5 g (E) képletű vegyületet nyerünk. Kitermelés: 60%. (F) képletű veg)>ület 118,5 g (0,43 mól) (E) képletű vegyület, 89,9 g (0,47 mól) p-toluolszulfonsav, 29,6 g (0,47 mól) eíilénglikol és 3 liter toluol elegyét vízleválasztóval ellátott visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, ammóniaoldattal meglűgosítjuk és cfíl-ncctáttal kírázzuk. A szerves fázist szárítva és bcpárolva 96,5 g (F) képletű vegyületet nyerünk. Kitermelés: 70 %. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
