198070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(helyettesített)amino-3-helyettesített cefalospiránsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 198 070 A találmány tárgya eljárás (1) általános képlett! új 70-(helyettesített amino)-3-helyettesített-cefalosporánsavszárma/.ékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (11 általános képletben R, jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom, difenil-metil-, a-{2—5 szénatomos adl)-oxi-(l-4 szénatomos alkil)-, t-butilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, (a), (b) vagy (c) képlett! csoport, ahol R5 jelentése 2-tienil-csoport. R4 jelentése hidrogénatom. Az (1) általános képletű vegyületek újak, a találmány értelmében a következő reakcióvázlatokon bemutatott módon állíthatók elő. Az A reakcióvázlat szerint (1) általános képletű cefalosporint, ahol R3 jelentése hidrogénatom, (2) általános képletű 1,2,3-tiadiazol4-tioláttal reagáltatunk, ahol R| jelentése a fenti, M jelentése nátrium vagy kálium, oldószerben, például vízben, 50 és 70 °C közötti hőmérsékleten, 2-12 óra hosszat, 6,0 és 7,0 közötti pH-nál, így (3) általános képletű terméket kapunk, ahol Rí, R3 és R4 jelentése a fenti. A B reakcióvázlat szerint (4) általános képletű difenil-metil-származékot úgy állítjuk elő, hogy a (3) általános képletű vegyületet difenil-diazometánna! reagáltatjuk acetonitrilben. A képletekben Rí, R3 és R4 jelentése a fenti. A D reakcióvázlat szerint (7) általános képletű cefalosporin-t-butil-észtert trimetil-szilil-jodiddal reagále tatunk, így (8) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet továbbreagáltatunk (2) általános képletű 1,2,'-tiadiazol4-tioláttal, így (9) általános képletű vegy.áetet kapunk, amelyről a védőcsoportot eltávolítjuk, így (3) általános képletű cefalosporin-származékot kapunk. 10 Az E reakdóvázlat szerint a (3) általános képletű cefalosporint (11) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkoxícsoport, X jelentése halogénatom így (10) általános képletű ce fal os porin-származékot kapunk. 15 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális aktivitást mutatnak, ahogyan ezt az in vitro agar hígításos tesztben, Mueller-Hinton-eger használata mellett megállapítottuk. A tesztvegyülcteket dimetil-szulfoxid és vizes nátrium-hidropo gén karbonát elegyében oldottuk, és 1 ml mennyiségben alkalmaztuk 9 ml agarral együtt, lemezenként. Inokulumként 5 órás TSB tenyészetet alkalmaztunk, amelyet 10'2 sejt/ml koncentrádóra hígítottunk Mueller-llinton tápközeggel, és Steers-féle replikátorral vittünk fel a lemezekre. 25 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellemző képviselőit különböző mikroorganizmusok ellen alkalmaztuk, a tesztek eredményét az I és 11. táblázat tartalmazza a minimális gátló koncentiádó (MIC) formájában (mg/ml), Cefotaxime, Cephaiothin és Ampidllin mint pozitív kontroll 30 eredményeivel együtt. 1. táblázat Mikroorganizmus M 1 C (mg/ml) 2. példa 1. példa 6. példa Cefotaxime Klebsiella STFD-79-6 0,06 0,5 2 <0,015,0,06 Klebsiella SSC 78-1 0,06 0,5 1 <0,015,0,06 Enterobacter aerogenes STFD 79-14 0,5 1 4 0,03,0,06 Enterobacter cloacae K 79-16 2 4 1 0,03,0,25,0,06 Serratia TUL 78-15 32 8 8 1,2,0, 25 Serratia QHC 77-2 32 8 8 0,5,1,0,12 Proteus morganii K 79-25 0,5 0,5 16 0,25, <0,015 <0,06 Proteus rettgheri N 76-1 < 0,03 < 0,015 — <0,015 Proteus rettgheri K 77-6-< 0,12 <0,06 Escherichia coli STFD 79-20 0,25 0,5 0,5 <0,015, <0,06 Escherichia coli 311 0,25 0,5 0,5 0,015,0,06 Salmonella SSC 79-57 4 4 8 0,25 Salmonella ariz. QHC 77-3 1 1 2 <0,015, <0,06 Acinetobactcr STFD 79-17 128 16 32 8,16 Acinetobacter K 77-1 16 4 32 4,2,8 Pseudomonas SSC 78-13 > 256 128 64 32 Pseudomonas 1244 > 256 > 128 64 16,8 Enterococcus OSU 75-1 256 128 256 128, 64, > 128 Enterococcus SM 77-15 256 64 128 128,32,64 Staphylococcus SSC 79-18/3' 8 1 1 1,2,0,5 Staphylococcus FU 79-19-2/3" 32 4 16 4,8 2
