198068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penemszármazékok előállítására
1 2 szerinti penem-származckot, 2,4 ing. VKR: Rf= 0,25 (etil-acetáttal). li l eljárás 136 ing (0,237 inniól) 4. előállítás szerinti terméket 7 ml vízmentes CH.iCN-ban (CaH2-től frissen desztillálva) oldunk fel, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. Az oldathoz 36 ing (0,035 ml, 0.237 mmól) Call2-ról frissen desztillált DBU-t (1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én) csepegtetünk. Az elegyet 45 percig 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 15 ml telített NH4C1 oldattal hígítjuk, ezt követően 20 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, 15 ml telített NlLiCl-dal. majd 15 ml vízzel, végül 15 ml telített só-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, a szerves oldatot betöményítjük, 128 mg olajos termék marad vissza, anút szilikagélen kromatografálunk eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. A kevésbé poláros frakciókból 84,2 mg cím szerinti ditiabiciklooktenon származékot kapunk, VKR: Rf=0,45 (etil-acetát). 1 H-NMR (CDClj) delta (ppm): 0,07 és 0,08 (2s, 6H). 0,87 (s, 9H), 1,26 (d, J=6,3, 3H). 2,60-3.14 (m, 5H), 3,25 (dd, látszólag t, J=3,2, 1II). 3.55-3,80 (m, 2H), 4,33-4,42 (m. 1H), 4.70-4,89 (m, 3H). 5,27- -5,44 (m,2H). 5,91 -6,08 (m. 1H). A polárosabb frakcióból 15,8 mg cím szerinti penem-származékot nyerjük. VRK: Rf= 0.25 (etil-acetát). ‘H-NMR (CDC13) 300 MHz delta (ppm): 0.08 (s, 6H). 0,88 (s. 9H). 1,25 (d. 3H. J=6.3Hz). 2.6- -2,9 (m. 4H), 3,13 (m. 1H). 3,64 (m. 1H), 3,70 és 3,72 (2dd, 1H. J=1 ,5,4.7Hz). 3,84 és 3,97 (2dd. 1H, J=8,4. 14,2Hz), 4,24 (m, 1H). 4,70 (m. 211), 5.24 (dd, 1H, J=1.3, 10,5Hz), 5,40 (dd, 1H. J=l,3, 17,1 Hz), 5,63 és 5,65 (2d. IH. J=l,5Hz), 5,93 (ddt, 1H, J=5,6. 10,5,17,1 Hz). A B) eljárást egyéb oldószerrel is megismételve az alábbi eredményeket kapjuk. Oldószer Hozam (ll)/(l) képletű vegyüíetek aránya acetonitril 79% 5:1 tetrahidrofurán 61% 2.6:1 dimetil-szulfoxid 73% 4:1 izopropanol 54% 1,2:1 5% izopropanol acetonitrilben 83% 2:1 C) eljárás 0,533 g (0,963 mmól) 3. előállítás szerinti terméket a 4. előállításnál leírt eljárással a 4. előállítás szerinti termekké alakítjuk. Hidrostén-karbonát-oldattal való extrakdó után a'szerves látfst szárítjuk, bepároí juk, 0.508 g olajos terméket kapunk, ezt 26 ml vízmentes ClífCN-nel felvesszük, az oldatot N-atmoszférában 0°C-ra lehűtjük és 0,133 ml (0.135 g, 0,888 mmól) DBU-t adunk hozzá. 40 perc eltelte után a cím szerinti vegyületek 0,48 g mennyiségű elegyét kapjuk, nyers olajos termék formájában, a vegyületeket a B) módszer szerint különítjük el. Kromatográfiás tisztítás után 0.218 g cím szerinti ditiabidklooktenont és 49,3 mg tisztított cím szerinti penem-vegyületet kapunk. 2. példa 5R,6S-6-[ 1 R-l -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil|-2-(cisz-l-oxo-3-tiolanil-tio)-2-penem-3- -karbonsav-allil-észter A) eljárás 54,5 mg (0,101 mmól) előbbi példa szerinti ditiabiciklooktenon terméket 5,5 ml CH3CN-ben oldunk fel. majd az oldatot nitrogén-atmoszférában 0 °C-ra lehűtjük. Azelegyhez27 mg(0,101 mmól) (C6 H5 )3P-t adunk egy adagban. 5 perc eltelte után a reakció-elegyet beszárítjuk, a maradékot szilikagélen lerónia tografáljuk eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. 8,5 mg kevésbé poláros 5-epimer terméket kapunk olajos anyag formájában, ezenkívül 39,3 mg polárosabb cím szerinti terméket kapunk fehér termék formájában, A kapott anyag az előző példában kapott termékkel azonos. Az A) eljárást különféle oldószerekkel megismételve az alábbi eredményeket kapjuk: Redukálószer Oldószer- Cím szerinti Cím szerinti vegyidet és 5- vegyidet és -epimer hoza- ó^pimer ma (%) aránya wc6h3)3 éter 31 — P^6H5>3 CH9C1? 53 8-10:1 P(C6H5>3 THFa 76 76 12:1 p(C6h5)3 (iPr^O 80b 8:1 p(c6h5)3 anizol 81 9:1 P<C6H5h toluol 86 8:1 P(C6H5)3 ch3cn 90 6:1 pch3(c6h5)2 ch3cn 81 5-6:1 PC6H5(CH3>2 ch3cn 82 1:1 P(C2»5>3 ch3cn 95 1:1 Pfn-C^Hp)-^ ch-jCn 75 1:2 P(OCH3)3 THFa 57 14:1 a= tetrahidrofurán b= a terméknek több mint 90%-a kevés P(C6Hsainál szennyezve közvetlenül a reakdóelegyből kristályosodik ki. B) eljárás 0,368 g (0,643 mmól) 4. előállítás szerinti terméket az 1. példa B) eljárása szerint az 1. példa cím szerinti termékévé alakítjuk. Miután a vízmentesített szerves fázist betöményítettük, 0,338 g olajos terméket kapunk,,ezt 70 ml CH3CN-ben feloldjuk, az oldatot 0^C hőmérsékletre lehűtjük. 0,175 g (0,643 mmól) P(C6Hs)3-t adunk egy adagban az elegyhez, az elegyet 10 percig kevertetjük, betöményítjük, így 0,481 g mennyiségű újabb olajos terméket kapunk, ezt az anyagot az A) eljárás szerint kromatografáljuk, így 11,2 g 5-epimert és 0,189 g cím szerinti célvegyületet kapunk, amely azonos az 1. példa szerint előállított vegyülettel. C) eljárás 0,602 g (1,09 mmól) 3. előállítás szerint előállított terméket a 4. előállítás szerint alakítunk át. A 198.068 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
