198066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(1-oxo-3-tiolanil)-2-peném antibiotikumok előállítására
1 2 108 066 rel extraháljuk. 500 ml Hiss élei! lélegezünk fölé és 10 °('-ra hűljük A vi/es oldat pH érteket 2 mólos sósavval 1.5 értékre savanyítjuk A rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist 2x400 ml éterrel extraháljuk, majd a három savas étercs extraktumot egyesítjük. Ezt a szerves oldatot 500 ml telített sóolüattal mossuk, nátriumszulfáton megs/árítjuk és bepároljuk. 163 g fehér, szilárd, kívánt anyagot kapunk 1 H-NMR (CIX’1,1 delta (ppm): 5,2 (s, 111). 6,95 (s, 211), 7,3 (s, 511). 6 Előállítás Benzil-(pivaloiloxi-metil)-oxalát Az 5. Előállítás termékét (163 g, 0,91 mól) 1 liter diklórmetánban oldjuk és 76,2 g (0,91 mól) nátrium -hidrogén-karbonát hozzáadásával óvatosan (habzik) semlegesítjük. Külön 308 g (0.91 mól) tetrabutil-ammóniuni-hidrogénszulfátot 1,5 liter vízben oldunk és óvatosan hasonló mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítünk. Az elsőként kapott iszapos keveréket lassan hoz záadjuk az utóbbi oldathoz és az. elegyet 20 percig erősen keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, 500 ml friss kloroformmal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. (Tetiabutil-ammónium)-benzil-oxalátot kapunk (478 g). A termeket 400 ml acetonban oldjuk és az elegyhez nitrogén atmoszférában 118 ml (0,82 mól) (klór-metil)-pivalátot adunk, majd 16 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az acetont ledesztilláljuk és a maradékot 1 liter etilacetátban oldjuk, az oldatot 4x500 ml vízzel és 1x500 ml telített sósavoldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk 201 g olajos kívánt terméket kapunk, vékonyrétegkromatográfia Rj- 0,60 (2:3, etilacetát-hexán). 1 H-NMR (CDCij, 90MHz) delta (ppm): 1,21 (s, 9H), 5,2 (s. 2H), 5,8 (s, 2H), 7,3 (s, 5H). 7. Előállítás Oxálsav-mono-(pivaloiloxi-metil)-észter A 6. Előállítás termekét (27,3 g, 0,093 mól) és 2,8 g 107?-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort elegyítünk 150 ml etilacetátban és Parr-hidrogénezőben 405,2 kPa hidrogénnyomás alkalmazásával szobahőmérsékleten 1,5 óráig hidrogénezzük. A katalizátort kovafóld szűrési segédanyagon leszűrjük és a szűrletet bcpároljuk. 19,3 g olajos kívánt terméket kapunk. 'H-NMR (CDC13, 90MHz) delta (ppm): 1,21 (s, 9H), 5,96 (s, 2H), 10,31 (s, 1H). 8. Előállítás (Pivaloiloxi-metil)-Oxalil-Klorid A 7. Előállítás termékét (19,2 g. 0,094 mól) 20 ml ben7.olban oldjuk és 20 perc alatt 47,7 g (35 ml, 0,376 mól) oxalil-klorid 100 ml benzolban készült oldatához csepegtetjük. 30 perc múlva a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot (19,2 g) ledesztilláljuk. 16,4 g kívánt terméket kapunk. F.p.: 83 °C/53,32 Pa. 9 Előállítás 5 (Plvaloiloxi-metil )-oxalo-fluorid (/Pivaloiloxi-inetil/oxalil-fluorid) (CH3/3 )TO(OCH20/CO)COF 3,50 g (0.016 mól) oxalil-kloridhoz 2,40 g (807?-os, korrigált mennyiség 1,92 g, 0,016 ntól) káliumfluoro-foszfinátot (KS02F) adunk és az elegyet lassan olajfürdővel 60 °C-ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten heves gázfejlődés indul meg. A melegítő? fürdőt eltávolítjuk. Amikor a reakció lelassul a fürdőt visszahelyezzük és az elegyet 80 °C-ra melegítjük. ■| 5 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 60 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten ledesztilláljuk. 1,19 g kívánt terméket kapunk, f.p.: 52-54 °C/53,32 Pa, állás közben —50 °C-on megszilárdul, szobahőmérsékleten megolvad 13C-NMR: 176,6, 152,6 és 151,5, 148,1 és 140,2, 20 81,7, 38,8 és 26,6, az oxalát karbonilok által hasítva 8 >Hz és 252,6Hz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Eljárás az (1) és (11b) általános képletű vegyítetek és bázisaikkal alkotott sóik előállítására, ahol az általános képletben R3 jelentése (VI) vagy (Vll) általános képletű csoport és X jelentése hidrogénatom vagy klóratom, azzal jellemezve, hogy egy (Illa) általános képletű vegyületet - ahol R1 szokásos szili)-védőcsoport a reakcióban inert oldószerben, tercier amin jelenlétében, 0----80°Cközötti hőmérsékleten egy (IV) általános képletű savfluorídda! reagáltatjuk, ahol R3 jelentése a fenti, a kapott (111b) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R3 a fenti - ciklizáljuk, majd a keletkezett (lla) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R3 a fenti — szililéter csoportját hidroli- 7áljuk és kívánt esetben a nyert (11b) általános képletű vegyidet ahol R3 jelentése 2-klór-allil-csoport — észtercsoportját lehasítjuk és kívánt esetben egy keletkezett (1) általános képletű vegyületet gyógyszcrészetileg elfogadható bázisokkal alkotott sójává alakítunk. 2. Az l. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cisz-relatív sztereokémiájú ti ólán gyűrűt tartalmazó vegyidéiből indulunk ki. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, a zzal jellemezve, hogy olyan (lila) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R1 jelentése dimetil-t-butil-szilil-csoport. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R3 jelentése 2-klór-allil-csoport. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R3 jelentése pivaloiloxi-metil-csoport. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R3 jelentése aililcsoport. 3 db rajz 8
