198060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-piridinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás szív- és érrendszeri betegségek kezelésében gyógyliatású új tienopiridinonok előállítására. A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű új 7(411)-tieno[3,2-bjpiridinonok és hidrátjaik előállítására vonatkozik, amelyek képletében R rövidszénláncú alkilcsoport, és Rt hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, trifluor-metil- vagy fenilcsoport. A rövidszénláncú kifejezés 1 -4 szénatomos csoportokra vonatkozik. A fent említett csoportokban bármely alkillánc lehet egyenes vagy elágazó. A halogén kifejezés fluor-, klór- vagy brómcsoportokat jelent. Az R metil-, etil-, n- vagy izopropil- vagy n-, szék-, izo- vagy terc-butiícsoport. Kiváltképpen előnyös szubsztituens a metilcsoport. Az (I) általános képletben R, hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, például metil- vagy etilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi- vagy etoxicsoport, halogénatom, például klór- vagy fluoratom, trifluor-metilcsoport, vagy fenilcsoport. R, előnyösen hidrogénatom, halógénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy fenilcsoport. Előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegpületek, amelyek képletében R metilcsoport és Rj hidrogénatom, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, klór-, fluor* vagy fenilcsoport. Az Rí tienopiridinon-gyűrű 2- vagy 3-helyzetében lehet, előnyösen a 2-helyzetben van. Az elsősorban előnyös (1) általános képletű vegyíiletekben R metilcsoport és Rt hidrogénatom, 2-metil-, 2-klór-, 2-fenil- vagy 3-etoxicsoport, főképpen hidrogénatom. A találmány szerint előállított vegyültek közül a legelőnyösebb a 4-metil-7-oxo-4,7-dihldrotíeno[3,2-b ]píridin-6-karboxamid. Az (t) általános képletű vegyületek lehetnek vízmentes és hidratált formában. Így például a 4-metil-7- -oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-b]piridin-6-karboxamid monohidrátot képez. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyültek értékes, magas vérnyomás elleni hatással rendelkeznek. A vegyületek, maps vérnyomásű emlősöknek beadva, azok vérnyomását csökkentik. A továbbiakban a hatóanyag kifejezés az (1) általános képletű tienopiridinokra vonatkozik. A terápiás alkalmazásnál a hatóanyag beadható orálisan, rektá- IJsan, parenterálisan vagy helyileg, előnyösen orálisan. Így a terápiás készítmények bármely szokásos, orális, rektális, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő gyógyszerkészítmény-formában lehetnek. Az ilyen készítményekben alkalmazható gyógyszerészetileg elfogadható hordozók a gyógyszerészeti szakterületen jól ismertek. A készítmények célszerűen 0,1-90 sú!y% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti készítményeket általában egységdózis formájában állítjuk elő. Az orális beadásra szolgáló készítmények a legelőnyösebb készítmények, és ezek az ilyen alkalmazásra szolgáló ismert gyógyszerészeti formák, például tabletták, kapszulák, szirupok és vizes vagy olajos szuszpenziók. Az (1) általános képletű vegyületek gyógyhatását standard laboratóriumi állatokkal végzett kísérletekkel igazoltuk. Ezek a kísérletek magukba foglalják például a vegyületek orális beadását spontán hipertenzív patkányok egy csoportjának. Eszerint az (1) képletű vegyületek magas vérnyomású emlősök vérnyomásának csökkentésére alkalmazhatók. Egy megfelelő dózis, amely emlősöknek, így embereknek is enterálisan beadható, általában 0,1-25 mgjkg/nap, még inkább 0,5-20 mg/kg/nap, egyetlen dózisban vagy osztott dózisokban beadva. Parenterális beadásra a megfelelő dózis általában 0,01-5,0 mg/kg/nap, főképpen 0,05-2,5 mg/kg/nap. Előnyös a hatóanyagok orális beadása. I Az (l) általános képletű vegyületek értágító hatásúak, és ezt a hatást mind az artériás, mind a vénás érrendszerre kifejtik. Ennek megfelelően a vegyületek javalltak emlősök, így emberek szívelégtelenségeinek kezelésére. A megfelelő dózisok a fent megadottak. A találmány szerint az (l) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy ammóniát egy (II) általános képletű savból - a képletben R és R( á fenti jelentésűek - származó acilezőszerrel reagáltatunk. Megfelelő acilezőszerek a (II) általános képletű vegyületekből származó észterek, például rövidszénláncú alkil-észterek, így metil-észter vagy etil-észter, savanhidridek, más savakkal, így etoxi-hangyasavval képezett vegyes anhidridek, és savhalogenjdek, például a savklorid. A reakciókörülményektől függően, az ammónia lehet gázalakú, amelyet egy (II) általános képletű savból származó acílezőszemek egy megfelelő oldószerrel készített oldatán átvezetünk vagy az ammónia lehet egy megfelelő oldószerrel, például vízzel vagy egy alkohollal, így etanollal készített oldat alakjában. A reakciót az amidok előállításához a szakterületen ismert eljárásokhoz hasonlóan végezhetjük, például a reakciót zárt edényben, nyomás alatt végezzük, így például megfelelő acilezőszerek a (HA) általános képletű észterek, amelyek képletében R és R! á fenti jelentésű és A rövidszénláncú alkilcsoport. Bizonyos (II) és (HA) általános képletű vegyületek, amely képletében R és Rí a fenti jelentésű, új vegyületek. A (II) általános képletű savakból származó acilezőszereket a (II) általános képletű vegyületekből ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy savat tíoníi-kloriddal reagáltatunk, s így a megfelelő savkloridot kapjuk. A (II) általános képletű savakat előállíthatjuk a (II) általános képletű savak rövidszénláncú alkil-észtereinek hidrolízisével. A (II) általános képletű savakat, az ezeknek megfelelő rövidszénláncú alkil-észterek és az ezekből származó más acilezőszejrek a szakterületen ismert eljárásokkal előállíthatok. így például a rövidszénláncú alkil-észtereket előállíthatjuk úgy, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben R, á fenti jelentésű Rj rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport - például egy alkil-halogeniddel, így jód-metánnal vagy egy dialkil-szulfáttal, így dímetil-szulfáttal reagáltatva N-alkilezzük. A (juj általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket — a képletben Ri es Ra a fenti jelentésű, R3 hidrogénatom vagy karboxiesoport és R4 rövidszénlánú alkilcsoport — ciklizáljuk. A (IV) általános képletű vegyületek ciklizálását elvégezhetjük például úgy, hogy a vegyületeket 200-280 °C hőmérsékleten melegítjük, például a vegyület és difenil-éter keverékét visszafo-198.060 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
