198059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5-dihidro-oxazol származékok előállítására
1 2 ban le desztilláljuk. A maradékot 300 ml abszolút rnetilén-dikloridban oldjuk és ezt az oldatot - IS C hőmérsékleten 2 óra leforgása alatt bele csepegtetjük 23,2 g (0,380 mól) etanol-aminnak 120 ml abszolút metilén-dikloriddal készített oldatába. A reakciódé - gyet még ( óra hosszat keverjük, a kivált csapadékot leszívatjuk, majd azt egy ízben 100 ml 0,25n sósavval és egy alkalommal 100 ml vízzel mossuk, végül 40 °C jiőmérsékletcn és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk. így világossárga színű kristályok alakjában 35,7 g fent nevezett köztiterméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 80,1%-ának felel meg. Olvadáspont (dioxánból végzett kristályosítás után): 136 138 °C. 5-Klór-N-(2-klór-etil)-4-nitro-2-tiofénkarbonsav-amid (A folyamatábrán (XI) képletű vegyület) 35,5 g (0,142 mól) 5-klór-N-(2-hidroxi-etll)-4- -nitro-2-tiofénkarbonsav-amidot szobahőmérsékleten részletekben belekeverünk 180 ml kcn-diklorid-oxidba. Az elegyet szobahőmérsékleten még 90 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk és az anyagot 40 °C .hőmérsékleten 20 mbar nyomás alatt szárítjuk. Így világossárga színű kristályok formájában 37,5 g fent nevezett köztiterméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 98,4%-ának felel meg. Olvadáspont (benzolból végzett kristályosítás után): 111 114 °C. 5-Amino-N-(2-klór-ctil)-4-nitro-2-tiofénkarbonsav-amid (A folyamatábrán (XII) kcpletű vegyület) 30.0 g (0,111 mól) 5-klór-N-(2-klór-etil>4-nitro-2-tiofénkarbonsav-amid 300 ml abszolút dioxánnal készített oldatába keverés közben ammóniagázt vezetünk. A reakció kezdetben exoterm és ennek lezajlása után az elegyet még 9 órán át további gázbevezetés közben keverjük. Ezt követően a reakcíóelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk és a fázisokat egymástól elválasztjuk. A vizes fázist még 5 ízben, alkalmanként 100 ml etii-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát és aktív szén keveréke feleit tartva szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így sárgaszínű kristályok alakjában 25,7 g fent nevezett köztiterméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 92,3%-ának felel meg. Olvadáspont (acetonitrilből végzett kristályosítás után): 202-208 dC. 5-{4,5-Díhidro-2-oxazolil)-l ,3-dllüdro-tleno[2,3-d] imidazol-2-tion (A (II) általános képletben A = -S-) 10.0 g (40,1 mmól) 5-amino-N-(2-klór-etil)-4-nitro-2-tiofénkarbonsav-amidot feloldunk 100 ml dloxán és 100 ml metanol elegyében és ezt W2-Raney-nikkel katalizátor hozzátétele után közepes nyomású hidrogénező berendezésben szobahőmérsékleten a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort egy szűrési segédanyagon keresztül történő leszivatással elkülönítjük és a szűrlethez 6,3 g (48,0 mmól) nátrium-metll-xantogenátot adunk. Ezt a reakdóelegyet 2,5 órán át vtsszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot 200 ml viz és 10 ml telített nátrlum-karbonát-oldat elegyébe felvesszük. A kevés oldhatatlan maradékot kiszűrjük, az oldatot tömény ecetsawal pH = 4,5 értékre megsavanyítjuk, a kivált csapadékot leszivatjuk és azt vízzel háromszor mossuk. Az anyagot végül 60 °C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk így zöldes színű kristályok alakjában 3,3 g fent nevezett kiindulási vegyületet kapunk, ami az elméletire számított 36,4%-os kitermelésnek felel meg. Olvadáspont: 300 °C (részleges borulás). 6. példa 5-(4.5-Diiűdro-2-oxazolil)-2-[(4-metoxi-2-piridil)-metil-tio]-3H-tleno[3,2-d]imidazol (Az (I) általános képletben A = -S-, Rj, R3 és R4 » = H, R3 = -OCII3 , n =0) 2,70 g (12,0 mmól) 5-(4,5-diliidro-2-oxazolll)-l,3- -dohidro-tieno[2.3-d]imidazol-2-tiont (a (lí) általános képletben A = -S-) és 2,09 g (10,8 mmól) 2-klórmetU-4-metuxi-piridin-liidrokloridot feszuszpendálunk 40 ml metanolban és ehhez 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 13 ml (26,0 mmól) 2n vizes kálium-hidroxld oldatot, miközben az elegy hőmérséklete 28 °C-ra emelkedik. A reakcíóelegyet még 7 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk, a kapott maradékot 50 ml vízzel felvesszük és azt tömény ecetsavval pH = 4,5 értékre megsavanyítjuk. Ezután három ízben, összesen 150 ml kloroformmal extrahálást végzünk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát és aktív szén keveréke felett tartva szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot acctonitrillel digeráljuk, a kristályokat leszivatjuk, végül azokat 50 "C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk. További tisztítás céljából az anyagot acetonitrilből ismét átkristályosítjuk. Ilyen módon sárgás színű kristályok alakjában 2,33 g cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 62,4%-ának felel meg. Olvadáspont (acetonitrilből végzett kristályosítás után): a vegyület 182 °C-nál kezdődően bomlik. 7. példa 5-(4,5-Dihidro-2-oxazolil)-2-[(2-piridil)-3etil-tio]--3 H-tieno (2,3-d jimlda zol (Az (I) általános képletben A = -S-, Rj, Rj, Rj és R, = H, n = 0) 1,50 g (6,66 mmól) 5-(4,5-dlhidro-2oxazolll)-l ,3- -dlhidro-tieno( 2,3-d jlmidazol-2-tiont (a (II) általános képletben A = -S-) és 0,76 g(4,63 mmól) 2-klórmetil-piridfn-hidrokloridot felszuszpendáiunk 30 ml metanolban és ehhez 15 perc leforgása alatt hozzácsepeetetünk 7 ml (14 mmól) 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, miköben az elegy hőmérséklete 31 °C-ra emelkedik. Szobahőmérsékleten végzett 2 óra i keverés után az elegyet bepároljuk, a maradékot 60 ml víz és 1,5 ml tömény ecetsav elegyébe felvesszük és azt három ízben, alkalmanként 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát és aktív szén keveréke felett tartva szárítjuk, majd szűrjük és bej .íróijuk. A maradékot acetonltrillel digeráljuk. A kristályokat leszivatjuk, végül azokat 50 C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk. További tisztítás céljából az anyagot acetonitriből ismét átkristályosítjuk. 8.059 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
