198058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-izoxazolok és -pirazolok, valamint e vegyületeket tartalmazó vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmények előállítására
1 2 majd 600 g jeges vízhez öntjük, ezután az elegyet éterrel extraháljuk. Az egyesített átérés oldatokat n sósavval majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a szilárd maradékot éter/hexán-elegyből átkristályosítjuk, prizmás kristályokat kapunk. Op.: 129 130 °C. Elemanalízis a C|2H]0BiN02S összegképlet alap ján: számított: C: 46,16, H: 3,23, N: 4,49%, talált; C: 46,25, H: 3,36, N: 4,59%. 3. Példa 3-(2-Metoxi-fenil)-tieno[2,3-d]izoxazol 12,0 g (3-bróm-tien-2-il)-(2-metoxi-fenil) metanon-oximnak 220 ml etoxi-etanollal készült oldatát 4,3 g, 85%-os kálium-hidroxid-labdacsot tartalmazó 15 ml vízzel elegyítjük, az elegyet 110 °C hőmérsékleten 10 percig kevertetjük, ezután 0,28 g réz-kloridot adunk hozzá. A keverést fent megadott hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában egy óra hosszat folytatjuk. Az elegyet lehűtjük, vízzel meghígítjuk, kloroformmal háromszor extraháljuk, majd szűrjük, a fázisokat elkülönítjük. Az egyesített kloroformos fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban betöményítjtik, sűrű olajos terméket kapunk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez alumínlum-oxiddal töltött oszlopot és eluálószerként étert használunk. Nagymennyiségű éterrel eluálva 6,2 g cím szerinti izoxazolt kapunk analitikai tisztaságban. Op.: 47-49 °C. Elemanalízis a Cl2H9N02S összegképlet alapján: számított: C. 52,32, H: 3,92, N: 6,06%, talált: C: 62,13, H: 4,21, N: 6,03%. 4. Példa 3-(2-Hidroxi-fenil)-tieno[2,3-d]izoxazol 23 g 3-(2-metoxi-fenii)-tieno[2,3-d]izoxazoInak 450 ml diklór-metánnal készült oldatához 150 ml 1 mólos, diklór-metánnal készült bór-tribromidot adunk, az adagolást több mint 1 óra alatt végezzük. A reakdóelegyet további 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, maid 600 ml jeges vízhez öntjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd éter/etil-acetát 1:1 arányú elegyével mossuk. A vizes fázist éter/etil-acetát 1:1 arányú elegyével szintén extraháljuk, majd az egyesített oldószeirészleteket vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 17 g szilárd anyagot kapunk, amit szilikagéllel töltött oszlopon tisztítunk, eluálószerként éter/hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott szilárd anyagot éter/hexán elegyből átkristályosítjuk, így 15 g szilárd anyagot kapunk. Op.: 121-123 °C. Elemanalízis a Cj j H7N02 S összegképlet alapján: számított: C: 60,81, H: 3,25, N: 6,45%, talált: C: 61,07, H: 3,34, N: 6,47%. 5. Példa 3-(2-Epoximetoxi-fenil)-tieno[2,3-d]izoxazol 6.3 g 3-(2-hidroxi-fenil)-tieno|2,3-d]izoxazolt, 5 g epibróinhidrint és 2,6 g kálium-karbonátot 37 ml acetonitrillel elegyítünk, majd az elegyet nitrogén-atmoszférában 70-80 °C hőmérsékleten kevertetjük, amíg a reakció be nem fejeződik A reakció 28 óra eltelte után befejeződik, ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehfilni. Az elegyet vízzel meghígítjuk, éter/etil-acetát 11 arányú elegyével meghígítjuk, mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk: így 6,34 g nyers olajat kapunk. Az epoxidot elkülönítjük folyadék-kromatográfia segítségével (a továbbiakban a műveletet HPLC-vel jelöljük), ehhez etil-acetát/hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk eluálószerként, így 5,22 g cím szerinti terméket kapunk kristályos anyag formájában. Op.. 65-67 °C. Elemanalízis a CmHi,N09S összegképlet alapján: számított: C: 61,53, H: 4,06, N: 5,12%, talált: C: 61,59, H: 4,13, N: 5,21%. 6. Példa 1 [N-(l Metiletil)-aminoJ-3 [2-(tieno[2,3-d]izo-xazol-3-il)-fenoxij-2-propanol maleinsavas sója 2,9 g epibrómhidrint 15 ml dimetil-formanúdhoz adunk, az oldathoz keverés közben 4,0 g 3-(24iidroxi fenil)tieno{2,3-d]izoxazolt és 4 g kálium-karbo nátot adunk. Az elegyet nitrogén-atmoszférában 50 ,60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 200 ml vízhez öntjük, és éterrel extraháljuk Az éteres fázist mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, maid betöményítjük, így 5 g szilárd anyagot kapunk. A kapotb anyagot hexános szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, éter/hexán 1:1 arányú elegyével, majd éterrel eluálunk, 4,3 g szilárd anyagot kapunk. 2.3 g-ot a fenti anyagból kiveszünk, ehhez 15 mi etanolt és 10 ml izopropilamint adunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogén-atmoszférában 30 percig keverés közben forraljuk A felesleges izopropil amint és etanolt ledesztüláljuk, a maradékot 200 ml éterben felvesszük. Az éteres oldatot 10%-os sósav-oldattal kirázzuk, majd elvetjük. A sósavas oldatot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, majd éterrel háromszor kirázzuk. Az éteres oldatot mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 2,75 g olajos terméket kapunk. Az olajat éterben oldjuk, az oldathoz felesleges mennyiségű maleinsavat adunk, így maleinsavas sót állítunk elő. A kapott csapadékot metanol/aceton/ /éter-bői átkristályosítjuk: 2,7 g szilárd kristályos anyagot kapunk. Op.: 86-89 °C. Elemanalízis a Cj 7H20NjO3S x C4H4O4 összeg képlet alapján: számított: C: 56,24, H: 5,39, N: 6,25%, talált: C: 56,03, H: 5,44, N: 6,22%. 7. Példa 1-[N-(1,1-Dimetil etil)-amino]-3-[2-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-propanol maleinsavas sója 2,8 g 3-(2-hidroxi-fenil)-tieno[2,3-d}izoxazolt, 2,1 198.058 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
