198058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-izoxazolok és -pirazolok, valamint e vegyületeket tartalmazó vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmények előállítására
1 2 oldatához csepegtetjük —70 °C hőmérsékleten mintegy 2 óra alatt: az adagolást keverés közben végezzük, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten továbbkevertetjük 2 óra hosszat. A reakdóelegyet vízhez öntjük, a szerves anyagot éterrel extraháljuk, az éteres fázist 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, olajos maradékot kapunk, amit folyadék-kromatográfiásan tisztítunk eluálószerként 5% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk, a kapott kristályos terméket éter/hexánból átkristályosítjuk. Kitermelés: 11,9 g. Elemanalízis a C12H902BrS összegképlet alapján: számított: C: 48,50, H: 3,05%, talált: C: 48,20, H: 3,00%. 30. Példa (3f-Bróm-tien-2-il)-(4-nietoxi-feni])-metanon-oxim 2,5 g (3-bróm-tien-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanon, 1,5 g hidroxil-amin-hidroldorid és 15 ml píridin elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertet* jük, ezt követően 4 óra hosszat 100-115 °C hőmérsékleten tartjuk keverés közben. Vékonyrétegkromatográftás vizsgálattal ellenőrizzük a reákcióelegyet, eszerint a reakció teljesen végbement. A reakdóelegyet vízzel meghígítjuk, és éterrel extraháijdk. Az éteres fázist 3 n sósavval, majd vízzel mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az étert ledesztillálva olajos terméket kapunk, amit egy éjszakán át állni hagyunk, ekkor az olaj kikristályosodik. A szilárd anyagot éter/pentánból átkristályosítjuk. By módon 2,39 g tiszta kristályos terméket kapunk. Op.: 110-115 °C. -Elemanalízis a CjjHioBrNOsS összegképlet alapján: számított: C: 46,17, H. 3,28, N: 4,49%, talált: C: 46,19, H: 3,28, N: 4,48%. 31. Példa 3-(4-Metoxi-fenil)-tieno[2,3-d]izoxazol 40 g (3-bróm-tien-2-il)-(4-metoxi-fenil-metanon-oximot 700 ml etoxi-etanolban oldunk, az oldatot 16 g kálium-hidroxidnak 100 ml vízzel készült oldatával kezeljük. Az elegyet 15 perdg 105 °C hőmérsékleten tartjuk, ezután 0,8 g CuG-ot adunk hozzá, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat 107-108 °C hőmérsékleten forraljuk, mialatt az elegy sötétre színeződik és a kiindulási anyagok teljes mértékben eltűnnek. Az elegyet 1000 ml hideg vízbe öntjük, majd 100 ml éterrel extraháljuk. Az oldatot Celit-en szűrjük, Így a réz-sót eltávolítjuk, a tiszta fázist elkülönítjük. A vizes fázist 400 ml éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres oldatot négyszer 500-500 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva szilárd anyagot kapunk, amit 300 ml 15% éter tartalmú hexánnal eldörzsölünk és szűrjük. A kapott anyagot a következő lépésben használjuk fel. 32. Példa 3-(4-Hidroxi fenil)-tieno[2,3-d]izoxazol 6,94 g 3-(4-metoxi-fenil>tieno[2,3-d]izoxazolt 40 ml diklór-rnetánban oldunk, majd az oldathoz 1 mól bór-tribromidnak diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük. Néhány perc eltelte után csapadék képződik, a szuszpenziót egy éjszakán át kevertetjük, majd 10%-os sósavval meghígítjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk, a szerves fázist mossuk, szárítjuk, a kapott szilárd anyag 5% kiindulási anyagot tartalmaz. A kapott nyersterméket éteres alumlnium-oxid-tartalmú oszlopon kromatogiafáljuk. Éterrel eluálva eltávolítjuk a kiindulási anyagot, majd 20%-os metanol/éter eleggyel eluálva 4,2 g tiszta, prizmás terméket kapunk. Másik megoldásként a terméket aceton/hexánból kristályosítjuk át. Op.: 175,5-176 °C. Elemanalízis a Ci jH7N02S összegképlet alapján: számított: C: 60,81, H: 3,25, N: 6,45%, talált: C: 60,97, H: 3,42, N: 6,50%. 33. Példa 1 -[ N-(l -Metil-etil >amino]-3-[4-(tieno[ 3,2-d]ízoxazol-3-il)-fenoxi]-2-propanol maleinsavas sója 3 g 3-{4-epoximetoxi-fenil)-tieno[2,3-d]izoxazol (amit az 5. példa szerint eljárva állíthatunk elő epibrómhidrmből és 3-{4-hidroxi-fenil)-tieno[2,3-d]izoxazolból kiindulva), 5 ml abszolút etanol és 5 ml izopropil-amin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. Az amin és az alkohol feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó nyersterméket 400 ml etil-acetát/éter 1:1 arányú elegy ével extraháljuk, majd 10%-os sósav-oldattal kirázzuk. A vizes fázist elkülönítjük, tömény ammóniával meglúgosítjuk, így a szabad bázist felszabadítjuk. Etil-acetát/éter 1:1 arányú elegyével extrahálunk, majd a szerves fázist mossuk, szárítjuk, 2,8 g színtelen terméket kapunk. A szabad bázist etíl-acetát/éter oldattal kristályos maleinsavas sóvá alakítjuk, ezután metanol/éterből átkristályosítjuk, így lemezes kristályokat kapunk. Op.: 153-155 °C. Elemanalízls a Ci9H20N2O3S x C4H4O4 összegképlet alapján: számított. C: 56,24, H. 5,39, N: 6,25%, talált: C: 56,29, H. 5,47, N: 6,17%. 34. Példa 1-[N-(1 ,l-Dimetil-etil)-amino]-3-{4-(tieno[3,2-d]lzoxazol-3-il)-fenoxiJ-2-propanol 3,0 g 3-(4-hidroxi-fenil)-tieno[2,3-d]izoxazol, 2,5 g epibrómhidrin, 3,2 g kálium-karbonát és 8 ml dimetil-formamid elegyét 6 óra hosszat 70-80 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot lehűtjük, 300 ml vízzel meghígítjuk, a kapott csapadékot leszűrjük, vákuumban 40 C hőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk. A nyers epoxidot 10 ml etanol és 5 ml terc-butillí 198.058 5 ■0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
