198056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az S51-antibiotikum 13ß-alkil-származékainak előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az S541 antibiotikumok (l) általános képletű továbbfejlesztett 130-alkilszármazékainak előállítására, amelyek állati és növényi paraziták ellen hatásosak. Az új vegyületek az S541 antibiotikumok (1) általános képletű 130-alkilszárma/.ékai, e képletben R Ci C4 alkilcsoportot, Rí hidrogénatomot vagy C2 C5 alkanoil-csoportot, Rj metil-, etil- vagy izopropilcsoportot, és hidroxilcsoportot jelent és a vegyületben 22,23-helyzetű egyszeres kötés van jelen. Az (1) általános képlet tehát az olyan S541 antibiotikum-származékokat ábrázolja, amelyek egy 130- -alkilcsoportot és az 5. helyzetben egy szabad -OH csoportot, vagy alkanoiloxi-csoportot tartalmaznak. Maga az alkil csoport vagy egy más szubsztituens alkotórészét képező alkilcsoport a megadott szénatomok számától függően például a következő egyenes vagy elágazó csoportokat jelentheti? metil-, etil-, propil-, butil-csoport, valamint az izomereket, mint például izopropil-, izobutil-, terc-butilcsoport. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- és jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet. A .dialógén',-előtag azt jelenti, hogy a megfelelő szubsztituenst egy vagy több halogénatom, mint fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom helyettesítheti. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható egyes kiindulási vegyületekben (lla) és (11b) általános képletű vegyületek — Rt helyén alkalmas szililcsoportként a -Si(R4)(R5 XR«) általános képletű csoport jön tekintetbe, ahol R4, Rs és Ré előnyösen egymástól függetlenül Ci—C4 alkilcsoportot jelent és például trimetil-szilil-, trisz-(terc-butil)-szilil-, dimetil-(2,3 dimetil-2-butil)-szilil-, bisz(izopropil)-metü-szilil-, és különösen terc-butil-dimetil-szililcsoportot alkot. Azok az előállított (l) általános képletű vegyületek, ahol tehát R, jelentése szili!csoport, e funkciós csoport egyszerű, például hidrolízises lehasítása útján nagy aktivitású, szabad 5-hidroxiszármazékokká (Ri= H) alakíthatók át és Így inkább közbenső termék jellegűek. Egyébként e vegyületek biológiai értékét a védőcsoport elvileg nem csökkenti. A 13-helyzetű R szubsztituensek a természetes előfordulású S541 antibiotikumokban (R|= H vagy CH3, R2 = CH3, C2H5 vagy izoC3H7, R3 = OH) mindig hidrogénatomot jelentenek. Az (1) általános képletű vegyületek fontos csoportját képezik azok a vegyületek, ahol R Ci — C4 alkilcsoportot, Rí hidrogénatomot, R2 metil-, etil- vagy izopropilcsoportot és R3 hidroxilcsoportot jelent. A természetes S541 antibiotikumok a 3532794. és 3519834. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismertek. Szerkezetüket az (la) általános képlet tünteti fel. Az A, B, C, D, E vagy F faktortól függően következőkben az egyszerűség kedvéért az S541 antibiotikumszármazékokat S541A, S541B, S541C, S541D, S541E vagy S541F származékokként jelöljük. Különösen előnyben részesítjük például a következő (1) általános képletű vegyületeket: 130-metil-antibiotikum S541A 130-n-propil-antibiotikum S541A 130-etil -antibiotikum S541A 130-etil-antibiotikum S541C 130-metil antibiotikum S541C 130-etil-antibiotikum S541D 130-metil-antibiotikum S541D Különösen előnyösek továbbá: 130-metil-5-acetoxi-antibiotikum S541A 130-metil-5-acetoxi-antibiotikum S541C 130-metil-5-acetoxi-antibiotikum S541D A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületek előállítására új eljárást dolgoztunk ki. Azt találtuk ugyanis, hogy az alábbiakban meghatározott (lla) vagy (llb), azaz (11) általános képletű allil-észterek amelyekben az allil-OR7 általános képletű csoport a molekula 15-helyzetét foglalja el - A^R^ általános képletű trialkil-alumíniumvegyületekkel reagáltatva úgy alakíthatók át (1) általános képletű vegyiilctekké, hogy a bevezetendő R szubsztituens szteroospecifikusan a molekula 130-helyzetét foglalja el és csak kis mértékben képződnek 15-helyzetben szubsztituált melléktermékek, amelyek kromatográfiás eljárásokkal az előállítani kívánt végtermékektől elválaszthatók. R7 általános képletű csoportokként acilcsoportok jönnek tekintetve, például formil-, acctil-, benzoil-, etoxi karbonil- vagy P^OXOalkiljj csoport, mint (P(=OXOEt)2 csoport, alkil-szulfonil-csoportok, előnyösen (rövidszénláncú)alkil-szulfonil-, különösen mezilcsoport és bizonyos esetekben tetrahidropiranilcsoport is, ennek nagyobb szénatomszámú homológjaival egyetemben. Azt találtuk továbbá, hogy az olyan (11) általános képletű vegyületekbő], amelyek 130-OR7-csoportot tartalmaznak, a 130-orientádó megtartása mellett is előállíthatok (1) általános képletű vegyületek. A találmány szerinti eljárás így lehetőséget ad arra, hogy az S541 antibiotikum-származékok 130-helyzetébe célzottan vezessünk be R-alkilcsoportot, és ezzel nagy hatékonyságú új (1) általános képletű parazita- és rovarölő vegyietekhez jussunk, amelyek további származékképzésre is felhasználhatók és az alapvegyülettel szemben jelentős előnyökkel rendelkeznek. Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (11) általános képletű aílil-észtert — ahol A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, R7 acilcsoportot jelent, R,' jelentése hidroxil-védőcsoport és R2 jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott - egy A1(R)3 (111) általános képletű trialkil-alimínium-vegyülettel - ahol R jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott -reagáltatunk, majd egy Rj' helyén hidroxil-védőcsoportot tartalmazó vegyületből e csoportot lehasítjuk. Az eljárást általában közömbös oldószerben hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek például az éterek vagy éterjellegű vegyületek, mint dialkil-éterek (dietil-éter, diizopropil-éter, terc-butil-metil-éter, dimetoxi-etán, dioxán, tetrahidrofurán, anizol és mások), halogénezett szénhidrogének, mint klór-benzol, metilén-klorid, etilén klorid és mások, vagy szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid, de aromás vagy alifás szénhidrogéneket, mint benzolt, toluolt, xilolokat, petrolétert, ligroint, dklohexánt és hasonlókat is alkalmazhatunk. El őnyös lehet a reakciót vagy annak részműveleteit 198.056 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
