198054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás repamicin-származékok és hatóanyagként az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Gyógyászati készítmény előállítása A fenti pro-drugot vagy injekeiókészítésre alkalmas viziten vagy 5 tömcg% dextrózt tartalmazó desztillált vízben oldjuk. Az oldatokat frissen készítjük és azonnal felhasználjuk, lehetőleg I órán belül. A pro-drug hosszabb ideig fénynek kitéve elszíneződik, ezt megfelelő óvintézkedésekkel meg kell előzni. 4. példa Rapamicin mono-(28)-4’-(N pirrolidinoj-butirátdiidrogén-klorid-só előállítása Száraz, 100 ml-es gömblombikba 3,50 g (3,83 x x 10'^ mól) rapamicint, 1,48 g (7,66 x 10*’ mól) 4-pirrolidino-vajsav-bidrogén-kloridot és 50 ml foszfor-pentoxidról desztillált vízmentes metilén kloridot mérünk. A reakeióelcgyhez nitrogénatmoszférában 2,50 g (1,21 x 10 ' mól) diciklohexil karbodiimidet és 15 mg 4-(N,N-dimctÍl-amino)-piridint adunk. A reakcióelcgyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A következő napon a diciklohexil karbamidot leszűrjük cs a s/.űrletet 5 g sz.jlánozott szilikagélen adszorbeáljuk, majd 12 g sz.ilánozott szilikagéllel töltött oszlopra visszük, és a kiindulási anyagokat etil-acetát és hexán 75:25 térfogatarányú elegyével eltávolítjuk. A cím szerinti termékei etil acclátlal clubijuk . 3,24 g cím szerinti vegyiddel kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, a hozam 78%. A cím szerinti vegyidet tulajdonságait az alábbiakban ismertetjük. Fizikai tulajdonságok Molekulatömeg: 1088 Olvadáspont: 94 98 °C Oldhatóság vízben: ~ I 5 mg,írni Gyógyszerkészítmény előállítása A fenti pro-drugot vagy injekciókészítésre alkalmas vízben, vagy 5 tömcg% dextrózt tartalmazó desztillált vízben okijuk. Az oldatot frissen készítjük, és azonnal lehetőleg 1 órán belül felhasználjuk. A pro-drug hosszabb ideig fénynek kitéve elszíneződik, ezt megfelelő óvintézkedésekkel el kell kerülni. 5. példa Rapamicin bisz.(N,N-dimetil-glidnát Vészterének előállítása A rapamicin 28-as és 43-as helyzetű hidroxilcsoportjaln diszbusztituált bisz-glieinát pro-drug származékot úgy állítjuk elő, hogy 1 ekvivalens rapamicint 3 ekvivalens N,N-dimeti! glicinncl, 3,3 ekvivalens dicikioliexil-karbodiimiddel és 0,16 ekvivalens 4- -(N,N-dimetil-amino)piridinnel rengáltatunk. Szilikagélen végzett tisztítás után 64% hozammal kapjuk a cím szerinti vegyűletet. Az 1 H-NMR-spcktrmnban a kiindulási vegyidet, vagyis a rapamicin ismert NMR-jelein kívül két szingulett található, 52,35(611) és 2,4(611), ami a két glicinát N,N-dimeti1-protonjaira jellemző, és két átfedésben lévő szingulett, 53,14- (4H) és 3,2 (411), ami a két glicinát metilén-proton - jaira jellemző, A termék NMR-spektruma tehát megerősíti azt, hogy a rapamicin kiindulási anyag mindkét hidroxilcsoportja észtereződött. A fenti vegyűletet 1,95 ekvivalens metánszulfonsawal metánszulfonsavas sóvá alakítjuk. Két ekvivalens sav Itatására a pro-drug bomlik. A fenti módon a rapamicin bisz-(N,N-dimetiI-glicinát) metánszulfonsav sóját 92% hozammal kapjuk, piszkosfehér, amorf anyag formájában. A termék ’ II-NMR-spektrumában a rapamicin ismert NMR-jelein kívül két szingulett van, 53,0(6!í) és 53,05(611), ami a két glicinát N,N-diinetil-protonjaira jellemző, egy szingulett, 53,15«(811) a két glicinát metilén protonjaira, és egy szingulett, 52,75(611) a két metánszulfonsav metiléncsoportjaira. A vegyidet metánszulfonsavas sójának spektruma szerint tehát a rapamicin biszfN.N-dimetil-glicinát)-észtere di(meláusz.unfonsav)-só formájában képződött. A friss humán plazmával és friss patkány plazmával végzett vizsgálatok szerint a 3. példa szerint előállított pro-drog fclélettartama a legrövidebb, azaz a pro drug mennyiségének fele 2,5 órán belül főleg rapa mi cin re bomlik le, mimélett hidrolízis-termékként csak rapamicint mutatunk ki Az I. példában leírtak szerint eljárva, acilezőszerként N,N dinié dl-glicht helyett N,N-dietil glicint, N,N-diizopmpil-glichtt. N.N-dipropil-4 amino vajsavat, 2-(N pirodidinoj-ecetsavat, és 3-(N pjpridinoVpropionsavat használva, más vízoldható rapamieinszármazekok.it is előállíthatunk. Szabadalmi igénypontok I kijárás a rapamicin 28 as helyzetű hidroxilcsoportján egy (a) általános képletű amino adl-csoport fal monoszubs/tituált, vagy 28 as és 43 as helyzetű hidroxilcsoportjain egy fenti (a) általános képletéi csoporttal azonosan dis/ubszdtuált vízoldható rapamidn-származékok a képletben m értéke I 3, Rí cs R2 jelentése I 3 szénatoinos alkilcsoport vagy együtt 4 5 szénatomos alkilcsoportot alkotnak és gyógy ásza tüag elfogadható savad diciós sóik előállítására. azzal jellemezve, hogy rapamicint egy, az fa) általános képletéi amin aril csoportot tartalmazó acilezöszerrei a képletben m, R| és R2 jelentése a tárgyi kórben megadott - adlezünk, és a kapott vegyűletet kívánt esetben savaddícíós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 28-as helyzetű liidroxilcsoporton CO-GIIjN(GII3)2, (T)-CH2CH2- -N(ni2nr,)2 vagy CH-ni2rn2rH2-(N-pirrolidino) csoporttal monoszubsztituált rapamicin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy acilczőszerként (dimetil-aminoVacetil , 3 (dietil-atuiiio)-propionil- vagy 4-(N-pirrolídino)-butiriI-csoport bevi telére alkalmas vegyűletet használunk. 3. Az I, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként az (a) általános képletéi amino-acil szubsztituensnek megfelelő savat, savhalogenidet, savanhidridet vagy aktivált észtert használjuk. 4. A 3. igénypont, szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként az amino-csoportnak megfelelő savat használjuk, kapcsolószer előnyösen karbodiímid, karbonil-diimidazol, azo-dikarboxilát, ditio-piridin vagy amino-piridin jelenlétében. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kapcsolószerként N,N didklohexll-karbodiimidet, I, I ’-karbonil-diimidazolt, dietil-az.O-dikarhoxilátot, 2,2 -ditio-piridlnt vagy N,N -diizopropil-karbndiimidet használunk. 98.05 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
