198052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazinil gyűrűt tartalmazó oldallánccal szubsztituált purin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 illetve 15%. I vizsgálatot az alábbiak szerint végezzük: A módszer Langendorff (1895) eljárásán alapul: az alapelv azonos, csupán a kísérleti berendezést módosítjuk. 2.2 2.5 kg testsúlyéi hím nyálaknak intravénásán 5 mg/kg heparint fecskendezünk be, majd 10 perccel később az. állatokat leöljük, és a nyaki verőér megnyitásával a vérüket kifolyatjuk A mellkasi üreg megnyitása után az aortát katiülözzük, és oxigénévé tt (95% oxigén és 5% szén dioxid) Tyrode-oldattal 37°C hőmérsékleten perfuudáljuk. A tyrode-oldat összetétele (g/literben); nátrium-klorid 8 g, kálium klorid 0,2 g, kalciunvklorid 0,2 g, magnézium-klorid 0,1 g, nátrium-hidrogén-karbonát 1 g, nátrium-hidrogén-foszfát 0,05 g, glukóz 1 g. A szivet kivétele után a perfúziós készülékben felfüggesztjük és 60 cm állandó vízoszlopnyomás (azaz 44 lignint nyomás) alkalmazásával perfűziót végzünk A halkamrára feszültségméröt erősítünk anélkül, hogy a koszorúereket erős feszítésnek tennők ki Az elektromos ingerlés céljára szolgáló elektródokat a jobb pitvarban helyezzük el, és S5-típusü Grass-Stimulator eszközzel kötjük össze. A halkamra össz.elnizódó erejét a feszültségmérő segítségével izometriásan, grammban mérjük, és Schwarzer-fcle s/.tenográfon rögzítjük. A szív érzékenységének fokozása céljából a szerveket nagy koncentrációban adóit izoprenalinnal károsít juk. Tíz percen át 0,5 vagy I pg/pcrc erősségű izoprenalin-infúzió két-három alkalommal ismételve az összcliúzódó erő csökkenését idézi elő. Az. akut szívelégtelenség kritériumának azt tekintjük, hogy az összehúzódó erő csökkenése körűibe!ül 40'.<~ot ér el. A vizsgálandó anyagot is 10 percig visszük be infúzió útján. E hatásuk alapján a találmány szerinti vegyülctek kardiotóniás szerekként, például szívelégtelenség esetén terápiásán alkalmazhatók. A fenti célra, azaz kardiotóniás szerként alkal mazva az adag az adott hatóanyag, az adagolás útja és a kívánt kezelés szerint változik, általában kielégítő eredményeket érünk el úgy, hogy naponta tcstsúlykg-onként körülbelül 0,01 10 mg találmány szerinti hatóanyagot adagolunk. Kívánt esetben az adagolást naponta 2- 4 részre elosztva vagy késleltetett felszabadulást biztosító formában is végezhetjük. Nagyobb emlős állatok számára a napi adag körülbelül 1 500 mg, az orális vagy paTenteráiis adagolásra célszerűen alkalmazott gyógyszerformák általában körülbelül 0,25—250 nig találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy folyékony vivőanyaggal összekevertem A találmány szerinti vegyületek továbbá antiarritmiás hatással is rendelkeznek, ha tengerimalac bal pitvarából előállított készítményt olyan szervfürdőbe helyezünk, amely körülbelül 10'7 M J0-4 M hatóanyagot tartalmaz, akkora pítvarkészítmény funkcionális refrakter periódusa (az az időtartam, amely alatt a készítmény újabb ingerre nem reagál) meghoszszabbodik [R. Hof és G. Scholtysik módszere: J. Cardiovasc. Pharm. 5,176 (1983)]. Ennek alapján a találmány szerinti vegyületek antiarrítmiás szerekként például a szívműködés szabálytalanságának kezelésére, így sz.upraventrikuláris taclűkardia vagy lebegés (fibrillácíó) terápiás ellátására alkalmazhatók. A fenti célra, azaz antiarrítmiás szerként alkalmazni va a dózis fjigg az adott anyagtól, az adagolás űtjától és a kívánt kezeléstől, általában kielégítő eredményeket erünk el akkor, ha naponta testsúly -kg-onként körülbelül 0,01 -10 mg talámány szerinti hatóanyagot adagolunk Kívánt esetben az adagolást naponta 2 4 részre elosztva vagy késleltetett felszabadulást biztositó formában is végezhetjük. Nagyobb emlős állatok számára a napi adag körülbelül 0,1 500 mg, az orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerformák általában körülbelül 0,025 250 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak szilárd vag> folyékony vivőanyaggal összekevertem Előnyös a 20. példa szerint előállított vegyület alkalmazása. A találmány szerinti vegyületek szabad alakban vagy fiziológiai szempontból elfogadható sóik alakjában, önmagukban vagy alkalmas adagolási egység alakjában adagolhatok. A gyógyászati készítmények például az oldatok vagy a tabletták - ismert módor állíthatók elő. \ találmány azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek a találmány szerinti vegyületeket szabad formában vagy fiziológiai szempontból elfogadható sóik alakjában tartalmazzák. E készítmények előállításához a szokásos vivő- és segédanyagokat alkalmazhatjuk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1 Eljárás az (1) általános képletű purinszármazékok előállítására szabad formában vagy savaddíciós sók alakjában ahol az (1) képletben az oidaJlánc 3-as, 7-es vagy 9-es helyzetben kapcsolódik, R jelentése 13 17 s/.énatomos difenil-alkil-esoport, vagy mindkét benzolgyűrűn 9 35 rendszámú halogénatommal azonosan szubsztítuált, 13 -17 szénatomos difenil-alkil-csoport, R, jelentése hidrogénatom, 9 -35 rendszámú halogénatom, amino-, 1 4 szénatomos alkil-amino-, egymástól függetlenül mindkét álkérészben 1 -4 szénatomot tartalmazó dialkíl-amino-csoport, 1-piperidil-csoport, összesen 2—5 szénatomot tartalmazó aikanoil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1 -4 szénatoinos alkoxiesoport vagy benzoil-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 2—5 szénatomos aikanoil-amino-csoport, és R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-, aminocsoport vagy 9-35 tendszámű balogénatom, azzal a megkötéssel, hogy Rt, R2 és R3 közül az egyik mindig hidrogénatom, azzal i e El e m e z v e, hogy a) egy (H) általános képletű vegyületet - ahol R|, R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott - egy jll) általános képletű vegyüJettel reagáitatunk, amelyben R jelentése a fentiekben meghatározott, vagy b) olyan (1) általános képletű, optikailag aktív (R) purinszármazékok előállítására, ahol R, Rj, R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Rj, Rj és R3 jelentése a fentiekben meghatározott — (R)-2,2-dimetil-4-(tozü-oxi)-metil-l ,3-dioxoiánnal reagáitatunk, utána az ízopropilidén-védőcsoportot lehasítjuk, az így kapott terméket tozjlezzük, és az így kapott 198.05: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
