198052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazinil gyűrűt tartalmazó oldallánccal szubsztituált purin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új purinszármazékok és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az. (1) általános képletű vegyületek előállítására szabad formában vagy sóik alakjában — ahol az (l) képletben az oldallánc 3-as, 7-es vagy 9-es helyzetben kapcsolódik, R jelentése 13-17 szénatomos difenil-alkil-csoport, vagy mindkét ben zol gyűrűn 9 35 rendszámú halogénatommal azonosan szubsztituált, 13 17 szén - atomos dife nil-alkil-csoport, R, jelentése hidrogénatom, 9 35 rendszámú halogénatom, amino-, 1—4 szénatomos alkil-amino-, egymástól függetlenül mindkét alkilrész.ben 1 4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoport, 1-piperidil-csoport, összesen 2- 5 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoport, lúdroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy benzoil-amino-csoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoport, és R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, trifiuor-metil-, aminocsopoTt vagy 9-35 rendszámú halogénatom. Az (1) általános képletű vegyületck tautomer alakban lehetnek, ezeknek a tautomer formáknak az előállítására is vonatkozik a találmány. Az (1) általános képletű vegyületeket találmány szerinti vegyületeknek is nevezzük. Az (1) képletből is látható, hogy' az oldallánc a purinváz 3-as, 7-es vagy 9-es helyzetében, előnyösen 3-as vagy 9-es helyzetében kötődik. A difenií-alkil-csoport alkilén-egységc 1,3 vagy 4, különösen 1 vagy 4 szénatomot tartalmaz. A difenil-alkil-csoport benzolgyűrűi előnyösen szubsztituálatlanok. Amennyiben mégis szubsztituáltak, akkor előnyösen — különösen a méta- vagy para-helyzetben, elsősorban para-helyzetben — szubs/.tituátak. Az alkil-amino- vagy diai kil-amino-cso portok alkilrésze, valamint az alkoxicsoportok alkilrésze 1—4 szénatomos, előnyösen 1-3, különösen 1 szénatomot tartalmaz. A halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom. A dialkil-amino-csoport két alkilrésze előnyösen azonos. R jelentése előnyösen difcnil-metil-, még előnyösebben szubsztituálatlan difenil-metil-csoport. Rí jelentése előnyösen hidrogén- vagy halogénatom, amino-, benzoil-amino-, acetil-amino-, alkil - -amino-, dialkil-amino-, hidroxil- vagy alkoxicsoport, különösen amino-, alkil-amino-, dialkil-amino- vagy alkoxicsoport, még előnyösebben aminocsoport. R2 előnyösen hidrogénatomot jelent. R3 előnyösen hidrogénatomot vagy halogénatomot - különösen klór- vagy brómatomot —, valamint alkil- vagy trifluor-metil-csoportot, különösen hidrogénatomot jelent. A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (11) általános képletű vegyületet - ahol Rt, Rj és R3 jelentése a fentiekben meghatározott - egy (111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R jelentése a fentiekben meghatározott, vagy b) olyan (1) általános képletű, optikailag aktív (R) purinizármazékok előállítására, ahol R, R,, Rj éa Rs jelentése a fentiekben meghatározott, egy (11) általános képletű vegyületet - ahol Rí, R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott — (R)-2,2-dimetil4-(tozil-oxi)-metil-l ,3-dioxolánnal reagáltatunk, utána az. izopropilidén-védőcsoportot lehasítjuk, az így kapott terméket tozilezzük és az így kapott tozilátot 1 (difenil-metil)-piperazinnal vagy mindkét gyűiűben halogénnel diszubsztituált, (13 — 17 szénatomos difenil-alkit)-piperazinnal reagáltatjuk, vagy c) olyan (1) általános képletű, optikailag aktív (S) purinszármazékok előállítására, ahol R, Rj, R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott, egy (11) általános képletű vegyületet — ahol R], R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott - (S)-(benzil-oxi)-metil-etilén-oxidda) reagáltatunk, majd a benzil-védőcsoportot hidrogenolízissel lehasítjuk, az így kapott dióit tozilezzük, és az Így kapott tozilátot l-(difeníl-metil)-piperazinnal vagy mindkét gyűrűben halogénnel diszubsztituált, (13—17 szénatomos difenil-alkil)-pipcrazinnal reagáltatjuk, majd kívánt esetben 1) olyan (1) általános képletű purinszármazékok ele állítására, ahol R! jelentése lúdroxilcsoport, és R, Rj, valamint R3 jelentése a fentiekben meghatározott, egy olyan (1) általános képletű purinszármazékot, amelyben R| jelentése aminocsoport, és R, R2, valamint R3 jelentése a fentiekben meghatározott, híg kénsavban nátrium-nitrittel kezelünk, vagy ii) olyan (1) általános képletű purinszármazékok el »állítására, ahol Rj jelent&e alkanoil-amino- vagy benzol-amino csoport, és R, R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott, egy (l) általános képletű p irinszármazékot - amelyben Rj aminocsoportot jelent, és R, R2, valamint R3 jelentése a fentiekben meghatározott — alkanoil- vagy benzoil-kloriddal reagáltatunk, és az így kapott (1) általános képletű vegyületet szabad formában vagy valamilyen savaddícíós sója alakjában elkülönítjük. Az a) eljárásban a 9-izomert 30 40%-os, a 3-izonert 15-25%-os és a 7-izomert 5-10%-os kitermeléssel kapjuk. A b) eljárást 20- 30%-os hozammal lehet lefolytatni. A c) eljárás kitermelése 10-15%. a d) eljárást 25-30%-os hozammal lehet lefolyhatni. Az e) eljárásban 60-70%-os kitermeléssel lehet a ‘érmékét kinyerni. A találmány szerinti eljárást az analóg vegyületek előállítására leírt, ismert módszerek körülményei között végezhetjük, s ezt az alábbi példákban részletesen leírjuk. A legalkalmasabb módszert természetesen az adott szubsztituensek reakcióképességének figyelembevételével választjuk meg, szükség esetén az érzékeny csoportokat átmenetileg védőcsoporttal látjuk el, ^melyet a későbbiekben lehasítunk vagy átalakítunk, így például a puringyűrűhöz kapcsolódó aminocsoportot diazotálhatjuk, és ezt követő forralással hidroxilcsoporttá alakíthatjuk, a puringyűrű 6-os helyzetében kapcsolódó aminocsoportot alkauoil-amino-, benzol-amino- vagy piridin-karbonil-amino-csoporttá alakíth; juk úgy, hogy a kiinduló aminvegyületet valamilyen alkanoil-, benzoil- vagy piridin-karbonil-kloriddal reagáltatjuk. A (11) általános képletű vegyületek termékei olyan vegyületek lehetnek, amelyeket - például a védőcsoportok megfeleld lehasitásával vagy átalakltásá-198.052 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
