198050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telített triciklusos nitrogéntartalmú dionok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 A találmány tárgya eljárás olyan vegyületek és gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a szenilitás és az emlékezetvesztés kezelésére alkalmazhatók. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás telített triciklusos, nitrogént tartalmazó dionok, ilyen vegy öleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint eljárás a szenilitás és az emlékezetvesztés kezelésére. A találmány tárgyának egyik jellemzője, hogy (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, e képletben x jelentése 1, y és z jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, vagy • x jelentése 0, y és z jelentése 0. A találmány oltalmi körébe tartozik e vegyületek geometriai és sztereo-Izomerőinek előállítása is. A találmány szerinti vegyületek, amelyeket az (I) általános képlet szerinti szerkezet jellemez, a telített triciklusos, nitrogént tartalmazó kondenzált gyűrűs vegyületek szerkezeti rokonságban álló csoportját képviselik. A találmány szerint olyan vegyületeket állítunk elő, amelyekben a (fent említett) B és C gyűrű egymástól függetlenül 5- vagy 6-tagú lehet. Az A gyűrű S- vagy 6-tagú. A találmány szerinti vegyületek nómenklatúrája, valamivel bonyolultabb, mint a szerkezetileg rokon vegyületeké. A vegyületek neve részben a megfelelő telítetlen, nitrogént tartalmazó kondenzált gyűrűs rendszerek elnevezésén alapul. A találmány szerinti vegyületek számos szerkezeti változat alakjában jelennek meg. Ezek között olyan vegyületek is szerepelnek, amelyekben az A gyűrű 5- vagy 6-tagú (azaz amelyekben x jelentése 0 vagy 1, és a B és C gyűrű S-tagú) azaz amelyekben y és z jelentése nullád A kondenzált gyűrűk közötti gyűrűkapcsolatok sztereokémiájának további jellemzője, hogy ezek dsz vagy transz konfigurációjúak lehetnek. A geometriai izoméria utóbbi lehetőségeit bizonyos mértékig korlátozza az, hogy öttagú laktám-gyűrűket tartalmazó kondenzált gyűrűs rendszerekben a transz gyűrűkapcsolódások keletkezése nehézségekbe ütközik. Nyilvánvalóan nem lehetséges például olyan szerkezetek kialakítása, amelyekben egy öttagú laktám-gyűrű transz-konfigurációban kapcsolódik egy másik öttagú gyűrűhöz. A gyűrűkapcsolatok sztereokémiájára a vegyületek neveiben az alfa vagy béta jelölés alkalmazásával utalunk, amint ezt egy, a találmány szerinti jellegzetes vegyidet vonatkozásában a (II) szerkezeti képlet mutatja (oktahidro-4H-pirrolo/3,2,14jfklnolin-2,4-1 H-dion) 7a-a,9acr,9b/J). Továbbá: azon, találmány szerinti vegyületek esetében, amelyekben a molekulának nincs szimmetriasíkja, sztereoizomeria válik lehetségessé. A találmány kiterjed az (I) szerkezeti képletű előbbi vegyületek valamennyi lehetséges gyűrűnagyság-változatára, geometriai izometjeire és sztereolzomereire. A sztereoizomerek, sztereoizomeria-, optikai izoméria, optikai izomerek, geometriai izoméria és geometriai izomerek kifejezéseket a leírásban és az igénypontokban olyan értelemben használjuk, mint ahogyan a szerves kémia területének szakértője szokásosan alkalmazza azokat. A meghatározások tekintetében közelebbről az alábbi irodalmi helyre hivatkozunk: Eliei, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, New York, 1962, p. 1 -6. 2 ' A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket a következő általános 1. szintézis vázlat szerint állítjuk elő. (III) általános képletű 2,6- •diszubsztituált dklohexanonokat vagy 2,5-diszubsztituált ciklopentonokat - e képletben x, y és z jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1 és R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport (ideértve a tere. butilcsoportot is) vagy benzilcsoport - a (VI) általános képletű oximmá, alkoximmá vagy N.N-dimetilhidrazon származékká alakítunk át oly módon, hogy ezeket hldroxilaminnal .vagy a megfelelő, (IV) általános képletű O-alkil-helyettesített alkoximmal vagy az (V) általános képletű N,N-dimetilhidrazinnal reagáltatjuk, mimellett R’jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport. A (III) általános képletű kiindulási keton-diészterekét vagy -disavakat könnyen előállíthatjuk azzal az általános eljárással, amelyen Openshaw és Robinson (J. Chem.Soc., p. 941, 1937) fedezett fel és amelyet a dklopentanon származékokra Chateijee et al. (J.Ind. Chem.Soc. 17, p. 161, 1940, Science and Culture 6, p. 724,1941) alkalmazott. Az (VI) általános képletnek megfelelő típusú vegyületeket, azaz oxim-diésztereket közti termékként állította elő Leonard és Mlddletonazon eljárásuk keretében, amely teljesen redukált (oxo-csoportot nem tartalmazó) triciklusos nitrogén-vegyületek szintézisére irányul (J.Am.Chem.Soc. 74, o. 5114, 1952). Az (VI) általános képletű oxim-származékok katalitikus redukciója hidrogénnel, például ródium/szén katalizátor felett azzal az eredménnyel jár, hogy az oxim-származék dklizálódik a (VII) általános képletű bidklusos laktám-észterek keletkezése közben. Ezt a megfelelő laktám-savak (VHa vagy VHb, ahol R vagy R’ jelentése hidrogénatom) kis mennyiségben való képződése kíséri. Azokban az esetekben, amikor y és z jelentése eltérő, az első laktám-gyűrű záródása láthatóan hattagú gyűrű keletkezésének kedvez, az öttagú gyűrű képződésével szemben. Az észter -alldl kilépő csoportjellege azonban nyilvánvalóan ugyancsak szerepet játszik, mégpedig annak meghatározásában, hogy ebben a reakcióban melyik gyűrű záródása következik be elsőként. A (VI) általános képletű laktám észterek elszappanositása híg vizes nátriumhidroxiddal, amelyet megsavanyitás követ, a laktám savakat eredményezi, amelyek az (I) általános képletű triciklusos vegyületekké dkUzálódnak, belső dehidratálódással, pl. ecetsavanhidrid jelenlétében, kb. 100 °C-on. A találmány szerint gyógyászati készítményeket állíthatunk elő oly módon, hogy a fenti (I) általános képletnek megfeleld vegyületeket egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal egység-adagolási formában készítjük ld. Az egység adagolási formára néhány példa: tabletta, kapszula, pasztilla, pirula, valamint por, vizes és nemvizes oldatok és szuszpenziók, tartályokba csomagolva, amelyek egy vagy egynél nagyobb számú egység-adagot tartalmaznak és alkalmasak arra, hogy egyedi dózisokra legyenek felbonthatók, olyan módszerekkel, amilyen a teáskanálba való töltés vagy más hagyományos mérőeszköz alaki mazása. Néhány példa a megfelelő, gyógyászati szempont-198.050 5 10 15 20 25 30 i 35 40 45 50 55 60 2
