198048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-piridi származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A farmakológial vizsgálatok eredményei alapján a találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszerre ható vegyületek és anxiolitikumként, elalvást elősegítő szerként, hipnotikumként és antikonvulzívumként lehet alkalmazni, a találmány szerinti vegyületek a félelml állapotok, alvászavarok és egyéb neurológiai és pszichiátriai megbetegedések esetén hasznos szerek. A találmány szerinti vegyüteteknek nagy az affinitásuk a perifériás benzodiazepin receptorokhoz (oj3). Ezt a hatást Arbilla, S., Depoortere, H. és George, P. által az S.Z. Langer Nauyn Schmiedebergs Arcliiv. Pharmacol. (33, 248-251 /1985/) irodalmi helyen leírt módszerrel határoztuk meg. A találmány szerinti vegyületek IC50 értéke (az a koncentráció, amely a triciummal jelzett R054864 kötődését a vesemembránokban 50%-ka megakadályozza) 0,01 és 100 nanomól közötti. A találmány szerinti vegyületek a következő területeken alkalmazhatók: — az immunrendszer: immunmodulálóként, mint immunstimuláns vagy immundepresszívum, — a sejtek proljferációjának szabályozása, — a kardiovaszkuláris rendszer, mint a koronáriás erek tágítója és/vagy szívischémia kivédésére, — a központi idegrendszer, (a szövetek védekczőmeclianizmusára hat, és különböző eredetű sérülések esetén az érintett területek regenerálódását segíti elő, — a bronchopulmonáris rendszer: hörgők tágítása, — bőrgyógyászat (az epidermisz proliferativ rétegében a sejtek osztódásának szabályozása és a faggyúmirigyek aktivitásának módosítása). A találmány szerinti vegyületek a legkülönbözőbb gyógyszerformákként alkalmazhatók a megfelelő segédanyagokkal együtt, így tabletták, drazsék, kenőcs, zselatinkapszulák, iható vagy injekciós oldatok stb. Az adagolás naponta 0,50 és 2000 mg közötti. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű imidazo[l ,2-a]piridin-származékok előállítására — e képletben 'jelentése halogénatom vagy hidrogénatom Y2 jelentése -SR általános képletű csoport, ahol R jelentése ‘ 1 -4 szénatomos alldlcsoport, hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(4-benzil)-csoport, vagy Y2 jelentése hidroxil- vagy 1 -A szénatomos alkoxi-csoport, X jelentése halogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluormetilcsoport, Rí és R2 egymástól függetlenül 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, ahol a képletben Y2 jelentése 8-SR általános képletű csoport egy (II) általános képletű 2-amino-piridint brómozunk, majd a brómozott, (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű aceton-származékkal reagáltatjuk, a kapott, (V) általános képletű imidazo-piridint egy (VI) általános képletű acetállal reagáltatjuk, a kapott (VII) általános képletű vegyületet SOCl2-vel kezeljük, majd ,a kapott klórozott vegyületet in situ egy redukáloszerrel, pl. Rongalitte! redukáljuk, és a (VIII) általános képletű vegyületet egy nátrium-R-tioláttal reagaltatjuk, mimellett az említett képletekben a helyettesítők jelentése a tárgyi kör szerinti és Et jelentése etil-csoport, vagy b) olyan (I) általános képletű imidazofl ,2-ajpiridin-származékok előállításánál ahol a képletben Y| jelentése 6. helyzetű halogénatom, Yj jelentése 8. helyzetű -SH csoport, X jelentése halogénatom vagy I 4 szénatomos alkilcsoport, Rj és R2 függetlenül egymástól 1 4 szénatomos alkilcsoportot jeient egy (VIII) általános képletű vegyületet amelyben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott dimetilformamidban 4-metoxi-fenil-metán-tiollal reagáltatunk, nátrlumhidrid jelenlétében, majd a kapott vegyületet 0 °C-on trifiuor-ecetsavban oldva híganyacetát jelenlétében kevertetjük az (I) általános képletű Uol liigany fiolát va^y az ebből kiindulva kapott diszulfid alakban való előállítására, trifluor-ecetsawal és Iddrogénszulfiddal való reagáltatás közben vagy t) olyan (I) általános képletű imidazo[l ,2-a]piridin-származékok előállításánál - ahol a képletben Y2 jelentése 6. helyzetű halogénatom, Yj jelentése 8. helyzetű hidroxil- vagy 1 4 szénatomos alkoxi-csoport, X jelentése halogénatom vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport, Rj és Rj függetlenül egymástól 1 4 szénatomos alkilcsoportot jelent egy (V) általános képletű vegyületet amelyben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - nátrium-metiláttal reagáltatunk hexametil-foszfor-triamidban, majd a (X) általános képletű vegyületet dietoxi-1,1-N,N-R! R2 acetamiddal reagáltatjuk — mimellett az előző képletekben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott majd a kapott (XI) általános képletű vegyületet SOCl2-vel, és ezt követően Rongalittal kezeljük (I) általános képletű alkoxl-származék előállítására, majd kívánt esetben az (I) általános képletű alkoxi-származékot BBr3-mai való reagáltatással (1) általános képletű hidroxil -származékká (Y2 = -OH) alakítjuk át vagy d) olyan (I) általános képletű imidazo[l ,2-a]piridin-származékok előállításánál — ahol a képletben Y, jelentése hidrogénatom, Y2 jelentése 6. helyzetű -S-( 1-4 szénatomos)-alkilcsoport vagy 1 4 szénatomos alkoxicsoport, X jelentése halogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, R, és R2 függetlenül egymástól 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent —, egy (XII) általános képletű 2-amino-piridint - amelyben Y2 jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (XIII) általános képletű alfa-bróm-acetofenonna! kondenzáltatunk - amelyben X jelentése a tárgyi kör szerinti, majd a kapott (XIV) általános képletű imidazo-piridint egy (VI) általános képletű glioxamid-acetállal reagáltatjuk - ahol Et jelentése etil-csoport és R, és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti a (XV) általános képletű alfa-hidrotd-amidot SoCl2-vel kezeljük, majd a kapott vegyületet Rongalit segítségével redukáljuk. 2. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, a zzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol Y,, Yj, X, Rj és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti,a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal keverjük össze. 198.048 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6 3 db rajz
