198048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-piridi származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ml jégecetben és 0,46 ml 37%-os hidrogén-kloridban oldunk. A reakcióé legyet 60 °C-on tartjuk két órán át, majd l,3 g nátrium-acetátot, utána 10 perc múlva a 3.1. szerinti eljárással előállított vegyület 4 g-ját (13,6 mmól) adjuk hozzá. A reakcióelegyet 60 °C-on tartjuk 3 órán keresztül, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjiik. A kapott terméket kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét használjuk. A kapott vegyületet minden további tisztítás nélkül használhatjuk fel a következő műveleti lépésben. 3.3. 6-Klór-2-(4-klór-fenil)-metoxi-imidazo[l,2-a]plridin-3-il-ecetsav-N,N-dipropil-amid A fentiekben kapott vegyület 2,75 g-ját (6,12 mmól) 50 ml diklór-metánnal és 1,34 ml kén-diklorid-oxiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 60 °C-on tartjuk 2 órán keresztül, bepároljuk és vákuumban szárítjuk. 30 ml diklór-metánt adunk hozzá, amdj 2,82 g Rongalitot. A reakcióelegyet 20 °C-on hagyjuk állni egy éjszakán át. Az eiegyhez vizet adunk, a szerves fázist leöntjük, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazva. Op.: 162- 163 °C. 4. példa 6-Klór-2-(4-klór-fenil)-8-hidroxi-imídazo[l ,2-a]piridin-3-il-ecetsav-N,N-dipropil-amid A 3.3. szerinti eljárással előállított vegyület 0,15 mg-jának (0,36 mmól) 15 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,2 ml (0,53 g, 2,11 mmól) bór-tribromídot adunk -60 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, keverés közben, két óra alatt. A bór-tribromld feleslegét metanollal elbontjuk -78 °C-on. A reakcióelegyet bepároljuk, a kapott maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. A kapott terméket etil-acetátban, bázis alakjában kristályosítjuk. Op.: 190-191 °C. 5. példa 8-n-Butíl-tio-6-klór-2-(4-klór-feiiil>imidazo[l,2-a]plridin-3 -il-e ce tsav-N ,N-dipropíl-amid Mágneses keverővei ellátott háromnyakú lombikba, argonatmoszférában, jégfürdővel való hűtés közben nátrium-hidrld 300 ml (2 ekvivalens) 50%-os olajos szuszpenzióját, 30 ml dimetil-formamidot, majd cseppenként 600 p\ (2 ekvivalens) bután-tlolt adunk, és 45 percen át keverjük. Brómampulla segítségével 1,5 g (3,10 mmól) 8-bróm-6-klór-2-(4-klór-fenil)-ímidazo[l,2-al-piridin-3-il-ece tsav-N ,N-dipropll-amld 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 3 órán át keverjük.^ Lehűtés után lassan jeget, majd vizet adunk hozzá. Háromszor extraháljuk éterrel, egyszer vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Szllikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol 99,50,5 arányú elegyét használjuk. A vegyület 119 -120 °C-on olvad. 6. példa 2-(4-Klór-fenil)-6-metoxMmldazo[l,2-a]plridin-3- -il-ecetsa v-N.N-dlrnetil-a mid 6.1. 2-(4-Klór-fenil)-6-metoxl-imidazo[l ,2ajpirldin Argonatmoszférában, 4 és fél órán át, visszafolyató alkalmazásával 1,3 g (10,5 mmól) 5-metoxl-2-piridin-amin, 2,44 g(l ekvivalens)a-bróm-4-klór-acetofenon és 1,76 g (2 ekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml 95%-os alkohollal készített elegyét forraljuk. Bepároljuk, a maradékot diklór-metánnal és vízzel felvesszük, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket kromatográfiásan tisztítjuk, majd éterben kikristályosítjuk. Op.: 148 149 °C. Az 5 metoci-2-plridin-amint a Clark, G.J., Deady, L.W. szerinti módszerrel állíthatjuk elő, amelyet az Aust J.Chem.-ben írtak le (34,927 /1981/). 6.2. 2-(4-Kiór-fenil )-a-hidroxí-6-metoxl-ímidazo - [ 1,2-a]piridín-3-il-ecetsav-N,N-dimetil-amid 4,95 g (26,7 mmól) l,l-dietoxi-acetil-N,N-dimetil-ainldot 90 ml ecetsavban oldunk. 50 °C-ra melegítjük, 0,7 m 37%-os lüdrogén-kloridot adunk hozzá, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ekkor 2,2 g (27,7 mmól) nátrium-acetátot, majd 15 perc múlva a 6.1. szerinti eljárással előállított vegyület 2,3 g-ját (8,9 mmól) adjuk hozzá. A melegítést két órán át folytatjuk, bepároljuk, diklór-metánnal és vizes ammónium-hJdroxid-oidattal felvesszük, a szerves fázist mossuk, szárítjuk, bepároljuk és kikrístályosítjuk. 2,2 g szilárd, fehér anyagot kapunk. Op.: 185-186 °C (bomlás közben). A vegyület 0,7% vizet tartalmaz. 6.3. (2-(4-Klór-fenll)-6-metoxl-imidazo[l ,2-a]plridin-3-il-ecetsav-N,N-dimetil-amid A 6.2. szerinti eljárással kapott vegyület 2,1 g-ját (5,8 mmól) 115 ml diklór-metánban oldjuk, 11,5 ml tlonil-klorldot adunk hozzá, és 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Bepároljuk, a kapott maradékot pentánnal felvesszük, vákuumban szárítjuk. A kapott vegyület 2,4 g-ját 180 ml diklór-metánban oldjuk, 2,67 g (3 ekvivalens) RongaUtot adunk hozzá, és 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük és kromatográfiásan tisztítjuk, majd éterben kikristályosítjuk. Op.: 170-172 °C (bomlás közben). Azokat a vegyületeket, amelyek képletében Yj jelentése 6-os helyzetében -SCH3 képletfl csoport, azonos irtószerrel állítjuk elő, a 3. reakcióvázlat szerint, 5-metil-tio-piridin-amlnból kiindulva. A következő táblázat az előállított vegyületeket mutatja be: 198.048 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
