198048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-piridi származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás imidazo-piridln-származékok előállítására. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében Yi jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, Yj jelentése -SR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, 1 -A szénatomos alkilcsoport, 4-(1- 4 szénatomos alkoxi>benzll-csoport vagy Y2 lelentése hidroxil-csoport, illetve (1-4 szénatomosjalkoxi-csoport, X jelentése halogénatom, -CF3 vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, míg Rí és Rj egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Különösen előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében Yi jelentése 6. helyzetű klóratom, Yj jelentése 8. helyzetű metil-tio-, merkapt-, metoxi-, hidroxil-, n-butil-tio- vagy (4-metoxi-fenil)-metil-tio-csoport X jelentése klóratom vagy metilcsoport és R, és Rj egymástól függetlenül metil- vagy n-propllcsoportot jelent. További értékes vegyületek azok, amelyek (I) általános képletében Yj jelentése hidrogénatom, Yj jelentése 6. helyzetű -S-(l-4 szénatomos)-alkil általános képletű csoport vagy 1 —4 szénatomos alkoxlcsoport, X jelentése halogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és Rí és Ra egymástól függetlenül 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Különösen értékesek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében Y( jelentése hidrogénatom, Yj jelentése 6. helyzetű metil-tio vagy metoxi-csoport, X jelentése klóratom vagy metilcsoport, Rí és Rj egymástól függetlenül metil- vagy n-propilcsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületeket az Y, és/vagy Yj szubsztituensek jelentéseitől függően különböző eljárásokkal állítjuk elő. a) Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében Yj jelentése 8-SR általános képletű csoport, az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő: egy (II) általános képletű 2-amino-piridint brómozunk és egy kapott (III) általános képletű brómozott vegyületet egy (IV) általános képletű bróm-ketonnal reagáltatuníc, ezt követően egy kapott (V) általános képletű imidazo-pridint egy (VI) általános képletű acetállal reagáltatunk, és egy kapott (VII) általános képletű vegyületet kén-diklorid-oxiddal reagáltatunk, majd egy kapott klórozott vegyületet redukálószerrel, előnyösen Rongalittal redukálunk in situ, egy kapott (VIII) általános képletű vegyületet nátrium-alkán-tloláttal reagáltatunk, amely utóbbit egy alkántiol és nátrium-hidridből kiindulva állíthatunk elő, és így S-alkilezett (I) általános képletű származékokat állítunk elő. b) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ■melyek képletében Yj jelentése 8-SH általános képletű csoport, egy (Vili) általános képletű vegyületből kiindulva állíthatunk elő a következő módon: egy (Vili) általános képletű vegyületet dimetil-formamidban, nátrium-hidrid jelenlétében 4-metoxl-benzol-metán-tlollal reagáltatunk, így olyan származékot kapunk, amelyben a brómatom helyett (4-metoxi-benzil)-tio-csoport a szubsztituens. Ezt a vegyületet 0 °C-on, trifiuor-ecetsawal keverjük higany-acetát jelenlétében, így higany-tiolát alakjában az (1) általános képletű vegyületek tiolszármazékát kapjuk. A vegyületet diszulfld alakjában is izolálhatjuk, ha a higany-tiolát-származékot trifluor-ecetsawal és kén-hidrogénnel reagálta tjük. c) A találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében Yj jelentése 8-alkoxi- vagy 8-OH csoport, a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő: egy (V) általános képletű vegyületet - amelynek előállítása az 1. reakcióvázlat szerinti -nátrium-alkoholáttal reagáltatunk hexametil-foszfor-triamldban, majd egy kapott (X) általános képletű vegyületet 1,1- -dietoxi-ecetsav-N,N-R| R'j -amiddal reagáltatunk, egy kapott (XI) általános képletű vegyületet kén-dildorid-oxiddal majd Rongalittal kezelve alkoxilezett (I) általános képletű vegyületté alakítunk, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Yj jelentése hidroxilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy alkoxilezett (I) általános képletű vegyületet bór-tribromiddal kezelünk. d) Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében Yj jelentése 6-alkoxicsoport vagy 6-SR általános képletű csoport, a 3. reakcióvázlat szerint állítjuk elő: egy (XII) általános képletű 2-amino-piridint egy (XIII) általános képletű a-bróm-acetofenonnal kondenzálunk, egy kapott (XIV) általános képletű imidazo-piridint (VI) általános képletű glioxamid-acetállal reagáltatunk, egy kapott (XV) általános képletű a-hidroxi-amidot szulfonilkloriddal kezelünk és a kapott vegyületet Rongalittal4 (BASF) redukálva kapjuk meg az (I) általános képletű vegyületet. A (XII) általános képletű 5-alkoxi-piridin-amin-származékokat Clark, GJ., Deady, L.W. által az Aust. J. Chem.-ben (34, 927 /1981/) ismertetett módszer szerint állítjuk elő. A (XII) általános képletű 5-alkil-tio-piri din-amin-származékok előállítása a ZeUnszkii org. Chem. Inst., Derwent (79-8949 B /49/) irodalmi helyen Ismertetett módszer szerint végezhető el. Találmányunk vonatkozásában technika állásaként az 50.563 sz. európai szabadalom leírását jellöljük meg. Az ebben leírt, anxiolitikus hatású imidazo[l,2- ajpiridin-származékokkal a találmány szerinti ej ár ássál előállított vegyületek olyan viszonyban állnak, hogy azokból a metabolízmus keretében keletkező termékeknek tekinthetők. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. Az analitikai vizsgálatok, az IR és NMR spektrumok alátámasztják a vegyületek szerkezetét. Az elért kitermelési értékek 20 és 60% között váltakoznak. 198.048 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
