198047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány (1) általános képletű új pirrolszármazékok és optikai izomerjeik előállítási eljárására vonatkozik, a képletben az A gyűrű pirrolgyűrűvel együtt izoindolingyűrűt képez, Hét jelentése egy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1 4 szénatomos alkil-tiocsoporttal helyettesített l,8-naftiridin-2-csoport vagy halogénatommal helyettesített kinoljlcsoport, Y jelentése 'CO, J>NOH vagy CHOH képletű csoport és R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 4- 8 szénatomos alkenilcsoport vagy helyettesítetlen vagy egy hidroxil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, az alkilrészben 1- 4 szénatomos dialkil-amino-, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, az alkilrészben 1—4 szénatomos dialkil-karbamoil-csoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkil cső port, vagy R 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2- , 3- vagy 4-píperidinilcsoport vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent. Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak. A találmány szerinti eljárással az olyan (1) általános kéf^etű vegyületeket, ahol a képletben Y jelentése -CO képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentési a fentiekben megadott, kivéve Hét 7-es helyzetben egy halogénatommal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport jelentését, úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű ketont, a képletben Rjelentése a fentiekben megadott, egy (111) általános képletű 3- hidroxi-izoindolinonnal reagáltatunk, a képletben A és Hét jelentése a fentiekben megadott. Hét 7-es helyzetben egy halogénatommal helyettesített 1,8-naftiridin-2-ilcsoport jelentésének kivételével. A reagenseket protonmentes, dipoláris oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy l-metil-2- -pirrolidonban reagáltatjuk, bázis, mint alkálifém-hidrid, nátrium-hidrid jelenlétében, -10 °C és »60 °C közötti hőmérsékleten. A (111) általános képletű vegyületek a 793.851. sz., 835.325. sz. és a 815.019. sz. belga szabadalmi leírások módszereinek alkalmazásával vagy ezek felhasználásával állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással az olyan (1) általános képletű vegyületeket, ahol Yjelentése -CO képletű csoport és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, kivéve Hét l,8-naftiridin-2-il-csoport jelentését, amely 7-es helyzetben egy alkil-oxivagy egy alkil-tio-csoporttal helyettesített, úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű 0-keto-észtert, a képletben Rí jelentése alkilcsoport, Rjelentése a fentiekben megadott, egy (V) általános képletű vegyülettel ahol Hét' jelentése megegyezik Hét fentiekben megadott jelentésével, kivéve a 7-es helyzetben alkil-oxi- vagy alkil-tio-csoporttal helyettesített l,8-naftiridin-2-il-csoport jelentését - reagáltatunk és egy köztitermékként kapott észtert dezalkiloxikarbonilezünk. A (IV) és az (V) általános képletű vegyületek kondenzálását szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, bázis, mint alkálifém-hidrid, nátrium-hidrid jelenlétében, 0 °C és 60 6C, előnyösen 20 °C és 60 *C közötti hőmérsékleten végezzük. Ez utóbbi dezalkiloxikarbonilezést az átlagos szakember szánjára ismert módon végezzük, alkálifém-hidroxiddal elszappanosítjuk, majd savassá tesszük és 100 °C és 200 X közötti hőmérsékletre hevítjük, savas hidrolízissel 100 °C és 200 °C-ra való hevítéssel a dekarboxilezés is bekövetkezik vagy dimetil-szulfoxidban, alkálifém-halogenid, mint lítium-klorid jelenlétében, 150 °C és 180 °C közötti hőmérsékletre hevítjük. Az (V) általános képletű vegyületeket a (111) általános képletű vegyületek klórozásával állíthatjuk elő. A reagenseket klórozószer, mint szulfinil-klorid vagy foszfor-oxi-klorid és katalitikus mennyiségű dimetil-formamid jelenlétében, 20 °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti tartományban reagáltatjuk vagy a szakemberek által ismert más reagenssel, amely a hidroxilcsoportot klóratommá alakítja anélkül, hogy a molekula egyéb részeit megtámadná. A fenti két eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet más (1) általános képletű vegyületté alakíthatunk az alábbi szokásosan alkalmazott módszerekkel: a) az olyan (1) általános képletű vegyületeket, ahol % Y jelentése C=NOH- képletű csoport és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott úgy állítjuk elő, hogy egy kapott (1) általános képletű vegyületet, ahol, Y jelentése CO képletű csoport, a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, alkohol és víz elegyében 20 °C és a reakdóelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hidroxil-aminnal reagáltatunk, b) az olyan (1) általános képletű vegyületeket, ahol Hét jelentése 7-es helyzetben bróm- vagy klóratommal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, úgy állítjuk elő, hogy egy (1) általános képletű vegyületet, ahol Hét jelentése 7-es helyzetben alkil-oxi- vagy alkil - -tio-csoporttalhelyettesített l,8-naftiridin-2-il-csoport és a többi szubsztituens jelentése a fentiek szerinti, halogénatommal, mint foszfor-oxi-kloriddal vagy foszfor-oxi-bromiddal reagáltatunk a reakdóelegy forráspontján, c) az olyan (1) általános képletű vegyületeket, ahol N Y jelentése CH-OH- képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, úgy állítjuk elő, hogy egy kapott olyan (1) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése CO- képletű csoport és a többi szubsztituens jelentése a fenti, redukálunk. A keton redukdóiát a szakemberek számára ismert módon végezzük alkoholban, anélkül, hogy a molekula egyéb részeit megtámadná, például káliumbór-hidriddel víz és alkohol elegyében 20 °C körüli hőmérsékleten. A szakembernek számítania kell arra, hogy az R szubsztituens jelentései közül bizonyos csoportok inkompatibilisek az eljárás során alkalmazott reagensekkel, ezért ezeket a csoportokat az eljárás előtt vagy az előbb említett eljárások bizonyos fázisaiban védőcsoporttal kell védeni. Ez elsősorban akkor fontos, ha R primer vagy szekunder aminokat vagy hidioxilezett csoportot tartalmaz, amelyek feltételezhetően másodlagos reakdókhoz vezetnek féjn-198.047 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
