198045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(6-imidazo [l,2-a] piridil)-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 1. táblázat A vizsgált Koncentráció összehúzódás 'eevület száma (Ml________(AüQ-------1 10'^ 40,7 10'5 88.0 10'4 128,8 2 10'6 34,1 10'5 73,5 10"4 106,4 7 10'6 56,7 10'5 95,7 10"4 129,7 10 10'6 37,9 10'5 76,3 10'4 110,1 2. Altatott kutya szívizomzatának összehúzódásra gyakorolt hatás vizsgálata A kardiotonikús hatást hím és nőstény mongrel kutyákon vizsgáltuk. Az állatokat mesterségesen lélegeztettük, s halocene-nel inhalációs anesztéziát végeztünk. Az aorta és bal kamrán belüli pulzus nyomást olyan módon mértük, hogy egy katétert a femorális artériából a mellkasi aortába, illetve egy Millar nyomásméríTmikroszondát a carotisból a bal kamrába vezettünk. A szívütések számát olyan módon határoztuk meg, hogy a bal kamrán belüli nyomás pulzus-hullámát tachométerrel mértük. A szív összehúzódására jellemző indexként a bal kamrán belüli nyomás időszerinti első differneciálhányadosát (BK dp/dt max) határoztuk meg. A vizsgálandó vegyület e fiziológiás sóoldatban vagy híg sósavban vagy poiietilén-glikolban oldottuk fel, és a kapott oldatot intravénásán, a femorális vénába merülő katéteren keresztül adagoltuk. A 2. táblázatban ismertetjük a vegyület hatására az adagolás előtti állapothoz képest a szív összehúzódásában, a szív-frekvenciában és a vérnyomásban bekövetkező változásokat. (A táblázatban a vegyület sorszáma ez esetben is azonos a megfelelő előállítási példa sorszámával). 2. táblázat A vizsgált vegyület száma Dózis A«/kg Változás Változás a szívizom a szívülteösszehú- tések százódásában mában % %________%_______ Változás a vémyo másban 1 10 16 6 0 30 68 15-5 100 97 22-17 10 14 0-1 6 30 30 5-2 100 58 10-7 7 10 21 8 0 30 114 18-13 10 10 11 2-2 30 25 4-5 1000 41 0 —4 3. A koronária és a femorális artériák átáramlását fokozó hatás vizsgálata Hím és nőstény mongrel kutyákat a bal negyedik bordakozi térben thoracotomiát végeztük. Az állatokat eközben mesterségesen lélegeztettük, és halocene inhalációs anesztéziát alkalmaztunk. A vizsgálandó vcgyületnek a koronária és a femorális artéria átáramlására gyakorolt hatását intraartériás adagolással határoztuk meg. A bal koronária rotációs ágába és a femorális artéria fő ágába helyezett elektomágneses áramlásmérő szondákkal mindkét artériában megmértük a véráramlást. A vizsgálandó vegyületet intraartériásan az artéria ágba az áramlás mérés helyétől távol behelyezett és rögzített Shallow-katéteren át adagoltuk. Ez esetben is a vérnyomást, a szívütések számát és a szív-összehúzódást egyidejűleg mértük. Valamennyi vizsgált vegyületet fiziológiás sóoldatban, híg sósavban vagy poli(etilén-glikol)-ban olyan dózisban oldottuk fel, amelyben a vérnyomásban, a szívfrekvenciában és a szív-összehúzódásban nem okoz változást. Az eredményeket a 3 táblázatban foglaltuk össze. 3. táblázat A vizsgált Koronária Femorális vegyület vérárain artéria vérszáma mennyisége áram mennyisége Dózis (ng) C*) (%) 3 25 18 10 63 51 30 76 4. Vérlcmczkék agglutinációját gátló hatás vizsgálata önkéntesektől vett vérlemezkék kollagénnel (1 jug/ml) kiváltott agglutinálójára gyakorolt hatást vizsgáltuk. Az. 1. példa szerinti vegyület 3 x 10 ' mólos koncentrációban 14%, 1 x 10” mólos koncentrációban 41%, 3 x 10'” mólos koncentrációban 90% gátló hatást mutatott. A fenti 1 4. hatástani vizsgálat eredményeiből egyértelműen kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek kiváló kardiotóniás hatással rendelkeznek. további értágító és vérlemezke agglutinációt gátló hatásuk is van. Az alábbiakban a találmány szerinti vegyületek akut toxieitási adatait ismertetjük. Akut toxieitási adatok A vizsgálatot patkányokon és egereken orális kezeléssel végeztük. Az eredmények a találmány szerinti vegyületek rendkívül alacsony toxieitását tanúsítják. Közelebbről az 1. példa szerinti vegyület 3 g/kg dózisban az egyenként négy állatból álló patkány és egér csoportok egyikében sem okozott pusztulást. A fentiek alapján a találmány szerinti vegyületek kitűnő kardiotóniás hatással rendelkeznek, s emellett toxieitásuk különösen csekély, terápiás biztonsági indexük pedig magas. A rendkívül alacsony toxieitás nagyon fontos szempont, tekintettel arra, hogy az elégtelen szívműködés kezelésére szánt gyógyszereket, így a kardiotóniás szereket is hosszú időn át, folyamatosan kell adagolni. így a találmány szerinti vegyületek igen értékesek. 98 045 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
