198044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 -(2-H/l ,4-dihidrö-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil-kar- ' bonil)-amino í -etil)-amino £ -szulfonil)-amino| - -karboni])-2-oxo-3-azetidinil £ -arnino)-2-oxo-etili d én i -amino)-oxi( -2-metiI-propionsav-dinátriumsó ^ . 3 g (3S/Z/)-2-V ({ 1 -/2-amino-4-tiazolil/-2- (4 1- - (í (2 ( (/l,4-drhidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-karboni!)-aníino j -etil)-apdno j -szulfonilj-amino? - -karbonil)-2-oxo-3-azetidinil \ -amino)-2-oxo-etüiden^ -amino)-oxi- ] 2-metil-propionsav-/difenil-metil/-észtert 30 percig kevertetünk 30 ml trifluor-ecetsav/anízol eleggyel. A szabad sav trifluor-ecetsavas sóját dietil-éterrel történő kicsapás után kiszűrjük. 7,9 g ilyen anyagot 20 ml vízben szuszpendálunk, és a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 6-ra állítjuk. A szuszpenziót 1,5 óra keverés után szűrjük, és az oldatot makropórusos sztirol/divinil-benzol-kopolimeren vízzel eluálva kromatografáljuk. A kapott 0,24 g anyagot ismét kromatografáljuk Merck Lobar C oszlopon, kitermelés: 0,078 g, olvadáspont 275°C (bomlás). 12. példa - , , r l3SI-2-{ ( ) l-/2-Artiino4-tiazolil/-2-( {H\(^(n,4-dihidro-5 hidroxi-4-oxo-2-piridil/-metil)-amino j -szulfonil)-amino-} karbonil)-2-oxo-3-azetidinil 1 -amino)-2- -oxo-etilidéri | -amino)- oxi j -2-metil-propionsav A) 5-BenziIoxi*-2-/hidroxi-metil/-4H-pirán4-on 56,8 g (0,4 mól) 5-hidroxi-2-/hidroxi-metil/4H-pirán-4-on 400 ml metanollal készített szuszpenziójához. 16 g (0,4 mól) nátrium-hidroxid 200 ml meleg metanollal készített oldatát adjuk, majd 46 ml (50,6$ g; 0,4 mól) benzil-kloridot. Az elegyet 3,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, és 1 liter vízbe öntjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és körülbelül 1,5 liter vízzel, 200 ml etanollal és 400 ml hexánnal mossuk. Nagyvár.uumban végzett szárítás után 55,7 g terméket kapunk. B) 5-Benziloxi-2-/hidroxi-metil/-l ,4-dihidropiridin4- -on 9,56 g (41,59 mmól) 5-benziloxi-2-(hidroxi-metil)4H-pírán-4-on 95 ml tömény ammónium-hidroxid oldattal és 20 ml etanollal készített elegyét éjszakán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Utána további 75 ml ammónium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt, majd lehűtjük. A keletkező barna szilárd anyagot kiszűrjük, és vízzel addig mossuk, amíg a mosófolyadék semleges lesz. A nyersterméket etanolban szuszpendáljuk szűrjük, etanollal és hexánnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 7,61 g cím szerinti vegyület. C) 5-Benziloxi-l-(klór-metil)-l,4-dihidropiridin4- -on-hidroklorid 3 g (12,99 mmól) 5-benziloxi-2-(hidroxi-metil)-1,4-dihidropiridin-4-on 15 ml kloroformmal készített szuszpenzióját argongáz alatt 0°C-ra hűtjük, és 6,1 ml (83,62 mmól) tionil-kloridot adrtnk hozzá. Néhány percen belül homogén oldatot kapunk. További 5 perc keverés után krénszínű szilárd anyag válik ki. A hötőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 45 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Utána az elegyet 0°C-ra hűtjük, és a fehér szuszpenzióból kiszűrjük a szilárd anyagot, kloroformmal és hexánnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. A cím szerinti vegyület kitermelése: 3,65 g. D) 2-/Azido-metil/-5-benziioxí-l,4-díhidropiridm-4-on 3,59 g (12,54 mmól) 5-benziloxi, 4,08 g (62,7 mmól) nátrium-azid és 2,19 ml (12,54 mmól) diizopropil-etil-amin 70 ml dimetil-formamiddal készített elegyét szobahőmérsékleten argongáz alatt 3,5 napig keverjük. Utána további 4,08 g nátrium-azidot adunk hozzá, és az elegyet 45 50°C-on 2 óra hosszat melegítjük, lehűtés után a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, mire fehér szilárd anyag válik ki. A folyadék pll-ját híg sósavoldattal 8,5-ről 7,5-re állítjuk, ás a fenér szilárd anyagot kiszűrjük. Vízzel, acetonnal és hexánnal való mosás után a szilárd anyagit vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 2,81 g cím szerinti vegyület E) 2-/Amino-metil/-5-benziloxi-4-oxo-piridin 2,030 g (7,93 mmól) 2-/azido-metil/-5-benziloxi-1,4-dihidro-piridin-4-on és 200 mg platina-oxid 100 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük hidrogénatmoszférában. A katalizátort ,kiszűrjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk szürke porként. F) /3S/-3-(/Benziloxi-karboni!/-amino)-l-(í (/1,4- -dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-metiI)-amino-3 -szulfonil)-aminoj-karbonil)-2-oxo-azetidin 2,33 g (10,13 mmól) 2-(amino-metil)-5-benziloxi-4-oxo-piri(íin 60 ml etil-acetáttal készített szuszpenziójához keverés közben 3,76 ml (20,26 mmól) N-metil-N-/trimetil-szilil/-trifluor-acetamidot adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd lehűtjük 0°C-ra. Egyidejűleg 2,228 g (10,13 mmól) /S/-3-(/benziloxi-karboniI/-amino)-2-azetidinon- 60 ml etil-acetáttal készített szuszpenziójához keverés közben 882 jul (10,13 mmól) (klór-szulfonil)-izocianátot adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd lehűtjük 0°C-ra, és hozzáadunk 4,23 ml (30,39 mmól) trietil-amint és ezt követően az előbbi szililezett 2-/amino-metil/-5-benzioloxi~4-oxo-piridin oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot acetonitril/víz (40 : 60) elegyben oldjuk, és a pH-t 2,9-re csökkentjük, mire híg olaj válik ki. Az olaj 5°C-ra lehűtve megszilárdul. A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel négyszer mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 3,4 g nyersterméket kapunk. A nyers cím szerinti vegyületet minimális térfogatú dimetil-formamidban oldjuk, és egy 1 literes makropórusos sztirol/divinil-benzol kopolimerrel töltött oszlopra öntjük. Az oszlopot aceton/víz lépcsős gradienssel eluáljtik. A kívánt anyag körülbelól 65% acetonnál eluálódik. A, megfelelő frakciókat egyesítjük, és liofilizáljuk. Így 2,69 g cím szerinti vegyülethez jutunk. ( ( { G) /3S/-2-({ (l-/2-Amino4-tiazolil/-2-( ( l-(( (|(/1,4- -dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-inetiI)-amí-no ? -szulfouilj-amino] -karbonil)-2-oxo-3^etidinir í - amino>2-oxo-etilidén] -amino>oxi| -2- -metix-propionsav-/difenil-metil/-észter J 912 mg (1,54 mmól /3S/-3-(/benziloxi-karbonil/-amino)-l - (f ([ (/1,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridil/-metil)-amino'J -szulfonilfamino j karbonil)-2- -oxo-azetidin, 625 mg (3,28 mmól) p-toluolszulfon-198 044 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
