198043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidindion származékok előállítására
1 2 A képletekben R1 jelentése a megadott. A (II) általános képlett! vegyületeknek a (IX)általános képlett! vegyiiletekké való átalakítását a (II) általános képletű vegyületeknek a (VIII) általános képlett! vegyülettel való konden/álásáva! folytathatjuk el például nátriurn-hidrid jelenlétében. A reakciót oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetllszulfoxidban, tetrahldrofurában, dimetoxi-etánban folytatjuk el -10 és 30 °C közötti hőmérsékleten. A (IX) általános képlett'! vegyületnek az. (V) általános képletű vegyületté való átalakítását a (IX) általános képletű vegyületnek Raney-nikkel-ötvoz,éttel vizes hangyasav-oldatban való melegítésével végezzük cl. A fentiek szerint kapott (V) általános képletű vegyidet és a (VI) képlett! vegyület közötti reakciót általában megfelelő oldószerben folytatjuk le megfelelő bázis jelenlétében. Oldószer-bázis-rendszerkcnt alkalmazható például oldószerként alkoholoknak (például metanolnak, etanolnak, propanolnak, 2-propanolnak, izobutil-alkoholnak, 2-metoxi-etanuInak), dimetil-formamidnak, dlmetil-szulfoxidnak. sz.ulfolánnak, aceto nitrilnek, dioxánnak, dimetoxi-etánnak és eeetsavnak, valamint bázisként aminoknak (például ammóniának, metil-aminnak, etil-aminnak, n-butil-aminnak, pirro- Ildinnek, piperidinnek, morftdinnak, pipcraz.innak, dietll-aminnak, diizopropil-aminnak, trietil-aminnak), rfátrium-alkoxidnak (például nátrium-metoxidnak, nátríum-etoxidnak), kálium-karbonátnak, nátrium-karbonátnak, nátrium-liidroxidnak, nátrium-ucctátnak, kálium-acetátnak az elegye. A (VI) általános képletű vegyületet 1 mól (V) képletű vegyületre számítva általában I 4 mól, előnyösen 1 2,5 mól mennyiség ben alkalmazzuk I mól (V) általános képletű vegyületre számítva általában 0,05 1,0 mól. előnyösen 0,3- 0,5 mól bázist használunk. A kondenzáció reakciót általában 40 °C és a vissza folyatás! hőmérséklet, előnyösen 60 °C és a vissza folyatás! hőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő általában 0,5 -50 óra. Ezt követően a kapott (VII) általános képletű vegyületet az. (I) általános képletű vegyületté redukáljuk. Ebben a lépésben a (VII) általános kép letű vegyületet katalitikusán redukáljuk megfelelő oldószerben, katalizátor jelenlétében. Oldószerként többek között alkoholok, így például metanol, etanol, propanol, éterek, így például dioxán, dimetoxi-etán, tetrahidrofurán, etil-acctát, ecetsav, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon alkalmazható önmaga ban vagy kombinációban. Katalizátorként palládiumkormot, szénre felvitt palládiumot, bárium-szulfátra felvitt palládiumot, bárium-karbonátra felvitt palládiumot, palládium-oxidot, szénre felvitt platinát alkalmazhatunk. A reakcióhőmérsékiet általában 0-180 °C, előnyösen 50—120 °C. Bár a reakció atmoszférikus nyomásin is végbemegy, lefolytathatjuk a reakciót legfeljebb 150 kg/cm , előnyösen 30 kg/cm1- 100 kgfcnr nyomáson. A kapott (I) általános képletű tiadia/.olidindion-származékot könnyen elválaszthatjuk és ismert módon tisztíthatjuk. Az. (I) általános képletű vegyületet nagy tisztaságban izolálhatjuk dioxánból, ecctsav/aceton eledből, ecetsav/víz eíegyből vagy ecetsav/etanol elegyból való átkristályosítással, vagy pedig az (I) általános képletű vegyületnek sósav-oldatban, vizes kénsav-oldatban vagy vizes metánszulfonsav-oldatban való feloldásával és a kapott oldatnak nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal vagy ammóniával való semlegesítésével, és így az (I) általános képletű kristályos vegyületet kapjuk. Mivel az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal sókat képeznek, izolálhatok sóikként is. Ilyen sók például a nátrium-, kálium-, magnézium-, ammóniumtrietil-ammónium-. piperidinium-, morfolinium-, fenll-etil-ammónium-sók. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik nipoglikéiniás és. hlpofipidemikus hatásúak, alacsony a toxidtásuk. így tehát a vegyületek alkalmazhatók önmagukban vagy gyógyászati hordozóanyagokkal, segédanyagokkalThígítóanyagokkal együtt előállított készítményeik formájában emlősöknél a diabétesz kezelésére. A találmányunk szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületeknek a (II) általános képletű vegyü- Ictekből való előállítására csak négy lépést foglal magában A (II) általános képletű vegyületek kereskedelmileg hozzáférhetők. A találmány szerinti eljárásban nem szükséges a rossz-szagú akrilsav-észtereket, vagy pedig nehézfémeket alkalmazni, amelyek nem kerülhetnek a szennyvízbe környezetvédelmi okok miatt. A találmány szerinti eljárással kiküszöbölhetjük a Mecrwein-reaktjót. amely ipari méretekben nehezen kivitelezhető. így tehát a találmányunk szerinti eljárás ipari szempontból előnyökkel rendelkezik. I. példa ((V) általános képletű vegyületek előállítása a (U) általános képletű vegyületekből a (III) általános képletű vegyieteken keresztül) a) Nátrium-liidroxidnak (5 g) vízben (30 ml) készített oldatához hozzáadunk metilén-kloridot (100 ml), 5-etil-2-piridin-etanolt (15 g) és benzil-tributil-ammónium-kloridot (50%-os vizes oldat, 6 g), p-toluolszulfonil-kloridot (23 g) és a reakdóelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakdóelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakdóelegyliez p-hidroxi-benzaldehidet (12 g), vizet (100 ml) és nátrium-hidroxidot (8 g) adunk, majd a reakdóelegyet 1 2 órán át keverjük 40-50 °C hőmérsékleten. A kapott reakdóelegyet két fázissá választjuk és a metilén-kloridos fázist szárítjuk (magnétrium szulfát) és hepároljuk. így 28,6 g nyers 4- -f2-(5-etll-2-píridil)-etoxi]-benzaldehidet kapunk olajként. Az olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, így 15,8 g (62%) tiszta 4-[2-(5-etll-2-piridil)-etoxij-benzaldehidet kapunk olajként. NMR (CDClj) 5: 1,15 (t, 3H). 2.6 (q, 2H), 3,2 (t, 2H), 4,4 (t, 2H). 6,89-8,35 (m, 7H), 9,88 (s, 1 H). b) 5-Etll-2-piridin-etanolnak (6,0 kg), benzil-tributil-ammónium-kloridnak (6,2 kg 50%-os vizes oldat), 1,2-diklór-etánnak (30 liter) és p-toluolszulfonil-kioridnak (9,2 kg) az elegyéhez 25 C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük nátrium-liidroxidnak 8 n vizes oldatát (10 liter). Ä kapott oldatot 4 órán át keverjük 22 ± 3 °C hőmérsékleten, hozzáadunk p-hidroxi-benzaldehidet (5,9 kg) és 3 n nátrlum-hidroxid-oldatot £16 liter), majd a reakdóelegyet 15 órán át 57 ± 3 C hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot lehűtjük, vizet (70 liter) adunk hozzá, a vizes fázist elválasztjuk és 1,2-diklór-etánnal (20 liter) extraháljuk. A szerves fázist egyesítjük és az egyesített fázist 3- szor 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattai és három98.04. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
