198042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidinon származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

198.042

A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános kép!etű tiazolidindion-származékok, bázisokkal képzett sóik és ezeket hatóanyagként tartalmazó, diabétesz és hiperlipémia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek vércukor- és vérlipidszlnt csökkentő hatásúak.

Diabétesz elleni szerként korábban különféle biguaníd-típusú vegyületeket és szulfonil-urea-típusú vegyületeket alkalmaztak. A biguanid-származékok napjainkra elavultak, mivel tejsavas acidózlst váltanak ki. Másrészt a szulfonil-urea-származékok hatásos vércukorszint csökkentő szerek, de gyakran súlyos hipogllkémiát okoznak, így alkalmazásuk nagy óvatosságot kíván. Ezért szükség volt olyan új, diabétesz elleni szerekre, amelyek ezektől a hátrányoktól mentesek. Időközben különböző vércukor- és vérlipidszlnt csökkentő hatású tiazolidin-dion-származékokat ismertettek a 22 636/80 és a 64586/80. számú japán közrebocsátási iratokban, a Chemical et Pharmaceutical Bulletin 30, 3563 (1982) és ugyanott a 30,3580 (1982), és a 32, 2267 (1984) szakirodalmi helyeken, valamint a ciglitazon diabétesz elleni hatását írták le a Diabetes 32, 804 (1983) szakirodalmi helyen.

A fenti szakirodalmi helyeken ismertetett szerek egyike sem vált azonban a gyakorlatban bevetté diabétesz elleni szerként, mivel hatásuk gyenge és/vagy toxicitásuk magas.

Számos olyan vegyületet szintetizáltunk és értékeltünk ki, amelyeket az előzőekben említett szabadalmi leírásokban konkrétan nem írtak le, eredményül gyógyászatig aktív, alacsony toxicitású vegyületeket találtunk.

A találmány célja olyan vegyületek előállítása, amelyek gyógyászatig hatásos dózisa és toxikus dózisa és/vagy káros mellékhatásokat kiváltó dózisa között széles biztonsági tartomány van, így diabétesz ellen gykorlatban használhatók. •

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek és bázisokkal képzett sóik ezeket hatóanyagként tartalmazó, emlősök diabéteszének vagy hiperlipémiájának kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben

— X jelentése oxigén- vagy kénatom,

— R1 jelentése hidrogénatom, 4-8 szénatomos dkloalkflcsoport, fenflcsoport vagy 1-6 szénatomos

őrt,

jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

— R1 és RJ együtt, az oxazol- vagy tiazolgyűrűvel, amelyhez kapcsolódnak benzoxazol- vagy benztiazol-gyűrűt alkotnak, és

— A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek és bázisokkal

képzett sóik előállítására egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - vagy sóját hidrolizáljuk,

A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek és bázisokkal képzett sóik előállítása is - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott. Az eljárás szerint egy (III) általános képletű vegyületet - amelyben Rr, R2 és X jelentése az előzőekben megadott, Y jelentése halogénatom - egy (IV) képletű vegyülettel reagáltatunk.

Az (I), (la), (II) és (III) általános képletekben R1

alkilcsojj

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

és/vagy R2 helyén szereplő 1 -6 szénatomos alkilcsoport például lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, illetve he>ilcsoport, előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az aliciklusos szénhidrogén-maradék 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport lehet, például clklobutil-, ciklopentil-. dklohexil- és cikloheptilcsoport.

\z A jelenlölésű rövidszénláncú alkiléncsoport, például 1—3 szénatomos, egyenes vagy elágazóláncú csoport lehet, így metilén-, etilén-, propilén- és trimetilcsoport.

\ (III) általános képletben előforduló Y helyettesítő halogénatom jelentése klór-, bróm- vagy jódatom lehet.

\z (I) általános képletű vegyületek a tiazolidingyűrűjükben lévő savas nitrogénatom révén bázisokkal sókat képezhetnek. Ezek közé a sók közé tartoznak többek között a gyógyászati célra alkalmas sók, így a nátrium-, kálium-, magnézium- és kalciumsók.

\ találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és bázisokkal képzett sóik emlősökben (például egérben, patkányban, kutyában, macskában, majomban, lóban, emberben) kiváló vércukorszint-csókkentő és vérlipidszlnt-csökkentő hatást fejtenek ki, mind akut, mind szubakut toxicitásuk alacsony. Ezért az (I) általános képletű vegyületek és sóik hiperllpidémia és/vagy diabétesz és az ezekből adódó komplikációk kezelésére alkalmasak. Általában orálisan adagolhatok, például tabletták, kapszulák, porok vagy granulumok formájában. Egyes esetekben adagolhatok parenterálisan is, többek között injekciók, kúpok vagy labdacsok formájában. Ezeket a vegyületeket diabétesz vagy hiperlipidémia kezelésére terápiás szerként általában orálisan 0,01 -10 mg/testömeg kg vagy parenterálisan 0,005-10 mg/testtömeg kg napi dózisban alkalmazzuk. Kívánatos a fenti dózisban való naponkénti vagy időszakosan hetente 2-4 alkalommal való adagolás.

\z (I) általános képletű vegyületeket és bázisokkal képzett sóikai a (II) általános képletű vegyületek vagy bázisokkal képzett sóik hidroiizálásával állíthatjuk elő A hidrolizálást általában megfelelő oldószerben, víz és ásványi sav jelenlétében végezzük. Az általánosan használható oldószerek például az alkanplok, így például a metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butmol, izobutanol és 2-metoxi-etanol, a dimetil-szulfoxid, a szulfolán, a dioxán és a dimetoxi-etán. Az ásványi sav lehet például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid vagy kénsav 0,1-10 mól, előnyösen 0,2- 3 mól/mól (II) általános képletű vegyület mennyiségben alkalmazva. A vizet a (II) általános képletű vegyületrs számítva nagy moláris feleslegben használjuk. A reakciót általában melegítéssel, fűtéssel, általában 60- 150 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A melegítést általában néhány óra és tezenegynéhány óra közötti időtartamon át folytatjuk.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése metiléncsoport, és ezek bázisokkal képzett sói, azaz az (la) általános képletű vegyületek és t ázisokkal képezett (a továbbiakban ezeket együtt (IV) általános képlettel jelöljük) való reagáltatásával. A (III) általános képletű és (IV) általános képletű vegyületeket általában megfelelő oldószer és megfelelő báz& jelenlétében reagáltatjuk egymással, a reagáltatás eredményeképpen az (la) általános képletű vegyületeket nyerjük.

2