198040. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált policiklusos imidszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

1. táblázat

A vegyületet leíró példa sorszáma

Kötődés a limblkus D-2 receptoron Kj nM

Buspiron

119

1

690

3

345

7

140

8

345

14

1%-os gátlás 1 /iM-nál

15

440

16

413

17

85

18

19%-os gátlás 1 jtM-nál

19

48%-os gátlás I /iM-nál

20

54

21

78%-os gátlás 1 /uM-nál

22

53%-os gátlás 1 /zM-nál

23

43%-os gátlás 1 jiM-nál

24

13%-os gátlás 1 jiM-nál

25

38%-os gátlás 1 irM-nál

26

49%-os gátlás 1 t/M-nál

27

75%-os gátlás 1 M^-nál

28

41%-os gátlás 1 fíM-nál

Az eredmények szerint a találmány szerinti vegyületek igen csekély hatást fejtenek ki, s ez arra utal, hogy extrapiramidális mellékhatásaik valószínűsége csekély.

32. példa

A találmány szerinti vegyületek pszichózis elleni (antipszichotikus) hatását a kondicionált elhárítási (conditioned avoidance) vizsgálattal értékeltük ki. E vizsgálat eredményei kitűnő korrelációban vannak a klinikai antipszichotikus hatással.

E vizsgálatot a következőképpen végezük.

Körülbelül 400-450 g testtömegű hím Charles River törzsű (CD) patkányokat alkalmaztunk, előzetes trenírozás után. A patkányokat válaszjelző emeltyűvel és hangjelző berendezéssel ellátott, plexiüvegből készült kísérleti kamrákban helyeztük el természetes fényben. Drótból készült rácsos padlózatot al-. kalmaztunk az elektromos áramütés céljára. Minden egyes próbát úgy végeztünk, hogy 15 másodpercen át figyelmeztető hangjelzést adtunk (ez a kondicionáló stimulus), majd a hangjelzést 15 másodpercen át tartó elektromos áramütéssel (ez a nem-kondicionált stimulus) együttesen folytattuk. A patkányok a próbát bármely időpontban megszakíthatták a válaszjelző emeltyű lenyomásával. Elhárítási válasznak tekintettük a kezdő 15 másodperces figyelmeztető hangjelzés során adott választ, viszont az áramütés során adott választ menekülési válaszként értékeltük. A próbákat különböző időrend szerint 2 perces időközökkel végeztük: minden egyes kísérleti periódus 60 próbából állt. Az állatokat hetente 2-3 alkalommal ellenőrző periódusoknak vetettük alá, minden esetben hatóanyaggal történő vizsgálat előtt, és az ellenőrzés és a vizsgálat között legalább egy nap telt el. A vegyületeket az előkezelés megfelelő időpontjaiban több dózisszinten, dózisszintenként legalább 5-6 patkánynak i.p. vagy p.o. úton adagoltuk.

A következő kísérleti paramétereket tápláltuk számítógépbe:

(11 az intervallumokban adott válaszoknak a számát,

(2) az elhárítási válaszok számát,

(3) a menekülési válaszok számát, és

(4) azoknak a próbáknak a számát, amelyek során nem kaptunk választ.

Ezeket az adatokat használtuk fel arra, hogy kiszámítsuk az előzőleg meghatározott kontrolíértékektől való különbségek százalékos értékét, s ezt a vizuális szemléltetés céljából grafikusan ábrázoltuk.

A válaszok számát egy adott dózisszinten az összes állategyedek esetében összegeztük. Minden egyes dózisszint esetében meghatároztuk azoknak a próbáknak a számát, amelyek során a patkányok nem adtak elhárítási választ (ez az elhárítás-gátlás, rövidítése: AB — avoidance block). Ezt a számot a próbák összes számának százalékában fejeztük ki. A kontrolállatok teljesítményét önkényesen 100%-os elhárításnak tekintettük, és a legkisebb négyzetek módszerével kapott dózis-hatás regressziós egyenesből állapítottuk meg azt a dózist, amely az elhárítási választ 50%-ban gátolta (ez az ABjo-érték). A feltételezhetően antipszichotikus hatású vegyületek gátolják (elnyomják) az elhárítási választ, és fokozzák a menekülési választ. Standard vegyületek esetében a következő eredtné nyékét kaptuk:

Sztandard (összehasonlító)AB50 mgjkg.l.p. vegyületek

Splperon 0,13

Haloperidol 0,18

Klórpromazin 2,50

Tloridazin 8,61

Klozapin 10,82

E vizsgálat során a találmány szerinti vegyületek a

2. táblázatban összefoglalt eredményeket adták:

2, táblázat

A vegyületet leíró példa sorszáma

Az alábbi mg/kg mennyiségben hatásos

1.

40,00 (P.o.)xl

2

40,00 (i.p. adagolással)

3.

13,40 (p.o'

ti

6.

40,00 (p.o.

10.

40,00 (p.o.;

14.

39,70 (p.o.;

»1

16.

40.00 (p.ov

17.

47,40 (p.o.;

,1

18.

40/X) (p.o.;

19.

40,00 (p.o.;

|1

2l.

40/X) (p.o.J

23.

68>10 (p.o.]

I1

24.

40/)0 (p.i.)

25.

49,58 (p.o.]

26.

40,00 (p.o.1

27. .

40/)0 (p.o.)

28.

40/X) (p.o.)

29.

40/X) (p.o.)

x (p.o.) * orálisan adagolt hatóanyag 1 = ABj o érték

198.040

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

8