198039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (1H-imidazol-1-il-metil)-szubsztituált benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

198.039

elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bcpároljuk, amikor maradékként 53,7 tömegrész mennyiségben 2- -nitro-N-propil-4-(propil-imino-mctil)-benzainint (1. közti termék) kapunk.

a-2) Keverés közben 53,7 tömegrész 2-nitro-N- propil-4-(propil-imino-metil)-benzamin, 360 tömegrész tömény sósavoldat és 300 tömegrész víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd lehűtjük és triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélcn oszlopkromatográftásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metánt használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk, így 20,4 tömegrész mennyiségben a 73,6°C olvadáspontú 3-nitro-4-(propil-amino)-benzaldehidet (2. köztitermék) kapjuk.

a-3) 10,4 tömegrész 3-niíro-4-(propil-amino)-benzaldehid és 200 tömegrész metanol elegyét Parr-félcberendezésben 3 tömegrész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort

kiszűrjük és a szürletet 3 tömegrész ccetsawal megsavanyítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 12 tö- 5 megrész (100%) mennyiségben maradékként 3- -amino-4-(propil-amino)-bcn/.ilal kohol-ecetsavat (3. köztitermék) kapunk, 1 : 1 tömegarányú savaddiciós sóként.

a-4) 8 tömegrész 3-amino-4-(propil-amino)-benzil-alkohol, 14,05 tömegrész. etil-3-piridin-karboximidát-dihidro-klorid, 9,8 tömegrész nátrium-acetát és 96 tömegrész etanol elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot ammóniával kezeljük. A kicsapódott terméket kiszűrjük, •| g vízzel mossuk és di klór- me tán ban feloldjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel mosva 9,9 tömegrész (84,1%) mennyiségben maradékként l-propil-2-{3- -piridinil)-5-(hidroxi-mctil)-lH-benzimidazolt (4. köztitermék) kapunk.

20 Hasonló módon állíthatók elő a következőkben

felsorolt (Lll) általános képletű vegyületek is.

Köztitermék R* sorszáma

R2

só vagy

bázis Op. (°C)

5.

H

CTÍ7

Tící

200

6.

11

f6*V

II Cl

220

7.

11

f"3nl2C,,2

bázis-8.

II

("3-CH2-bázis-9

C[Í3-CH2-CIIr

11

bázis

94,8

10

cu3-II

bázis

152,3

11.

ch3-(6H5-bázis

148

12.

ch3-C"3C,Í2-HCI

234,8

13.

CH3-CH2-ni2-(H3-CII2-HC1-14.

CH3.

(•f3.

bázis-és 1,3-dihidro-5-(hidroxi-metil)-2H-benzimidazol-2- -on, o.p. 238°C (15.köztitermék)

b-1) Keverés közben 4,01 tömegrész 1-propil-2-(3-piridinil)-5-(hidroxi-metil)-lH-bcnzimidaz.ol 65 tömegrész .diklór-metán és 3 tömegrész N,N-dietíl-etil-amin elegyével készült oldatához hozzáadunk 2 23 tömegrész mctán-szulfonil-kloridot. Az így kapott reakcióclegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd tört jégre öntjük. Ezután a diklór-metános fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűr-50 jük és bepároljuk. A maradékot feloldjuk metil-benzolban. A kivált, csapadékot kiszűijük, majd a szürletet bepároljuk. így 2,3 tömegrész (66% mennyiségben maradékként 5-(klór-metiI)-l-propil-2-(3-piridinil)-lH-bcnzimidazolt (16. köztitermék) kapunk.

Hasonló módon állíthatók elő a (Lili) általános 55 képletű vegyületek is.

9