198039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (1H-imidazol-1-il-metil)-szubsztituált benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 az N. reakcióvázlatban bemutatott módon R helyén hidrogénatomot hordozó megfelelő (IV) általános képletíi vegyületekből, azaz a (IV-c) általános képletű vegyületekből úgy, hogy az utóbbiak hidroxi-metilcsoportját a megfelelő formilcsoporttá oxidáljuk egy alkalmas oxidálószerrel, például mangán-(lV>oxiddal, majd egy így kapott (XXXVI) általános képletíí vegyületet egy fém-alkillal, például metil-lítiummal vagy butil-lítiummal, vagy pedig egy fém-arillal, például fenil-lítiummal, vagy pedig egy komplex fém-alkilial reagáltatjuk, egy alkalmas oldószerben. például tetrahidrofuránban. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (VI) általános képle tű benzol-diamin-származékokat általában a következőkben ismertetett reagáltatásokban állíthatjuk elő. Valamely (XXXVII) általános képletíí vegyületet először egy alkalmas redukálószerrel, így például nátrium bórhidriddel redukálunk, majd ezt követően reakcióképes észterré alakítunk a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, amikor egy megfelelő (XXXIX) általános képletíí vegyületet kapunk. P.zt az utóbbit azután a (!!!) képletíí IH-imida/ollal reagáltatjuk, majd egy így kapott (XIV) általános képletíí vegyületet egy megfelelő (XXVI) általános képletíí aminnal reagáltatunk és az ekkor kapott (XL) általános képletíí köztiterméket nitrocsoport amjnocsoporltá alakítására szokásosan alkalmazott redukciós módszerek valamelyikével a megfelelő (VI) általános képletíí vegyüld te alakítjuk. F/t a reagáltatássorozatot az 0. reakcióvázlatban mutatjuk be, mely reakcióvázlatban R!‘a, W és W1 jelentése a korábban megadott. Az R,a helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletíí vcgyiiletek, azaz a (Vl-a) általános képletíí vegyületek alternatív módon előállíthatok a következőképpen is. A (III) képletíí IH-ímídazoIt egy (XL1) általános képletíí közti termékkel reagáltatjuk. majd egy így kapott (XLII) általános képletíí vegyületet ezt követően egymás után következő lépésekben redukáljuk, acilezzük, nitrátjuk, dezacilez.z.tik és redukáljuk egy (Vl-a) általános képletíí vegyületet kapva. A reakdósorozatot a P. reakcióvázlatban ábrázoljuk. A nitrocsoport aminocsoporttá alakítására szolgáló redukálást rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási vegyületet hidrogént tartalmazó közegben egy alkalmas katalizátor, például szénhordozós platinakatalizátor, szénhordozós palládiumkatalizátor vagy Raney-nikkel megfelelő mennyiségének jelenlétében keverjük. A redukálást úgy is végrehajthatjuk, hogy a kiindulási anyagot nátrium-szulfiddal vagy nátrium-ditioniltal keverjük egy alkalmas oldószerben, például vízben, metanolban vagy etanolban. Az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-karbonilcsoportok vagy fenil-karbonilcsoportok bevihetők úgy, hogy a megfelelő amint egy alkalmas karbonsavval vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatjuk a szakirodalomból az amidálásra ismert módszerek valamelyike szerint. A nitrálási reakciót célszerűen egy alkalmas oldószerben, például halogénezett szénhidrogénekben (így például triklór-mctánban) egy alkalmas sav, például kénsav vagy ccetsav és ccetsavanhidrid elegye jelenlétében hajtjuk végre. A dezaciiezési reakció végrehajtására célszerűen úgy' járunk el, hogy egy (XVIIj általános képletű köztiterméket egy bázis vagy egy sav vizes oldatával kezelünk. A (VI) általános képletíí vegyületekké könnyedén átalakítható (XL) általános képletű köztitermékeket alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XLV) általános képletű vegyületet 1,1,-karbonil-bisz(lH-imidazo!)-lal reagáltatjuk az (I) általános képletű vegyületeknek (IV) általános képletíí vegyületekből és l,l’-karbonil-bisz(lH-imidazol-ból kiinduló előállítására korábban ismerteteti módszer szerint. Ezt a reagáltatást az R. reakcióvázlatban mutatjuk be. A (XX) általános képletíí vegyületek előállíthatók az S. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy. hogy valamely (XLVI) általános képletíí izotiocianát-szűrmazékot a képletben R7 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkii- vagy feníl-(I-4 szénatomot taitalma/ö) alkilcsoport egy (XLVII) általános képletíí aminnal reagáltatunk melegítés közben egy, a rcakeiőpartnerekkel szemben közömbös szerves oldószer jelenlétében. F célra oldószerként például halogénezett szénhidrogéneket, így például diklór•nietánt használhatunk. Ezt követően egy így kapott (XLVIN) általános képletű tiokarbamid-származékot a megfelelő (XUX) általános képletíí karbamimidotioát-szárma/ékká alakítjuk egy (L) általános képletű halogenid-származékkal a képletben R6 jelentése l ő szénatomot tartalmazó alkilcsoport és Haló jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom végzett reagáltalás útján, a reagálta táruló vegy Öleteket egy. a rcagáltataudó vegyuletekkel szemben közömbös oldószer, így például pmpanon jelenlétében keverve Fgy így kapott (X! IX) általános képletű vegyületet azután egy vizes savas oldószerben, például kénsavban keverünk melegítés közben, majd végül kialakítjuk a bcnzimiduzoi-rcszt a korábbiakban ismertetett gyűrűzárási módszerek valamelyikével. Az összes korábban ismertetett eljárásnál mindazok a kiindulási anyagok és kö/.titermékek, amelyek előállítására a fentiekben nem ismertettünk módszert. általánosságban ismertek és/vagy a szakirodalomból hasonló típusú vegyületek előállítására, ismert módszerekhez hasonló módszerekkel előállíthatok. így például a (XXL) és (XX1I1) általános képletű köztitermékek előállíthatók a 3 657 267 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, vagy a J. Org. Chem. 44, 4705 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel. Az (I) általános képletű vegyületek és bizonyos, a találmány szerinti eljárásban hasznosított köztitermékek szerkezetükben aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Ez a királis centrum R- és S-konflgurációjú lehet. Az R- és Sjelölést a J. Org. Chem., 35 2849-2867 (1970) szakirodalmi publikációban ismertetett szabályoknak megfelelően használjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formáit a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek segítségével állíthatjuk elő. így például a diasztercoizomcreket Fizikai elválasztási módszerekkel, például szelektív kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel, így például ellenáramú megosztással szeparálhatjuk, 198.039 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
