198036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperidinil- és 3-pirrolidinil-1H-indazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 eltérő, és X jelentése a fentiekben meghatározott valamilyen 1-4 s/énatomos alkanoil-kloriddal, -bromiddal vagy jodiddal, vagy valamilyen (XI) általános képletű vcgyülettel vagy R2OCOIlaI va^y fuoril-Hal általános képletű vcgyülettel azol R2 és n és X” jelentése a fentiekben meghatározott, és Mai jód-, bróm- vagy klóratomot jelent - vagy az ezeknek megfelelő savanhidridekkel magasabb hőmérsékleten, példáid a reakcióelegy forráspontján reagáltatunk. így például, ha egy olyan (8) általános képletű (lH)-indazol-származékot, ahol R metilcsoportot jelent, a reakcióelegy hőmérsékletén ecetsavanhidriddel reagáltatunk, akkor olyan (14) általános képletű 1-acetil-lH-indazol-származékhoz jutunk, ahol R2 metilcsoportot jelent, ha egy olyan (8) képletű (lH)-indazol-származékot ahol R metilcsoportot jelent, körülbelül 100°C hőmérsékleten bcnzoil-kloriddal reagáltatunk, akkor olyan (14) általános képletű 1-bcnzoil-(lH)-indazol-származékhoz. jutunk, ahol R2 jelentése fenilcsoport. Azokat az (I) általános képletű 1-helyzetben szubsztituált (1 ll)-inda/ol-származckokat, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-, furoil- valamint egy (k) vagy (c) általános képletű csoport ahol R2 és n jelentése a fentiekben meghatározott úgy is előállíthatjuk, hogy egy 1-4 szénatomos alkanoil-halogeniddei vagy egy (XI) R2OCOHal vagy furoil-Hal általános képletű vcgyülettel, ahol R2, X” és n jelentése a fentiekben meghatározott — acilezünk egy (8) általános kcpletű, 1-helyzetben nem szubsztituált (lH)-indazol-s/.ármazékot. E reakciót valamilyen halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, vagy kloroformban végezzük, előnyös a kloroform alkalmazása. A reakcióhoz savmegkötőszert - így nátrium- vagy kálium-karbonátot, nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot — használunk, előnyös a kálium-karbonát alkalmazása. E reakció mérsékelt hőmérsékleti körülmények között is könnyen végbemegy, az átalakulás gyorsítása céljából azonban célszerű a reakciót magasabb hőmérsékleten, általában a reakcióelegy forráspontján lejátszatni. Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat a (11) általános képletű 1-helyzetben szubsztituált (lH)-indazol-származékokat, ahol R1 jelentése egy (o) képletű csoport úgy állítjuk elő, hogy egy (8) általános képletű 1-helyzetben szubsztituálatlan (1H)-índazol-származékot — ahol R és X jelentése a fentiekben meghatározott----egy (XIII) általános képletű benzol-szulfonil-halogeniddel — azol Hal klórvagy brómatomot jelent - körülbelül 80°C-tól körülbelül 150°C-ig terjedő hőmérsékleten előnyösen körülbelül 100°C hőmérsékleten reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat a (11) általános képletű (lH)-indaz.ol-származékokat, ahol R1 és X jelentése a fentiekben meghatározott, és R hidrogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű (lH)-indazol-származékot - ahol R1 és X jelentése a fentiekben meghatározott, és R 14 szénatomos alkilcsoportot jelent - előbb a megfelelő (11) általános képletű 3-(l<iano-piperidil)-(lH)-indazol-S2;ármazékká alakít-Íuk — ahol R jelentése cianocsoport, és R1 és X jeentése a fentiekben meghatározott - és ezt követően a cianocsoportot eltávolítjuk. A (11) általános képletű 1-alkil-piperidin-származékoknak - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - a megfelelő (11) képletű általános 1-ciano-szárinazékká ahol R jelentése cianocsoport - való átalakítását úgy végezzük, hogy a (11) általános képletű alkil-piperidin-származékot valamilyen ciánhalogeniddel - így például brómciánnal vagy klórciánnal - kezeljük, valamilyen savmegkötőszer - például nátriumvagy kálium-karbonát, vagy nátrium- vagy káliunt-hidrogén-karbonát - és egy alkalmas oldószer jelenlétében. E célra alkalmas oldószerek a halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán, kloroform és az 1,2-diklórmetán, valamint a polágris, aprotikus oldószerek, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforamid és dimetil-szulfoxid, ciánhalogenidként előnyös a brómeián használata. Oldószerként előnyösen alkalmazható a dimetil-szulfoxid, savmegkötőszerként a kálium-karbonát. A reakció hőmérséklete nem kritikus jellegű, mellékreakciók elkerülése céljából azonban előnyös a reakciót alacsony hőmérsékleten, körülbelül 0°C és körülbelül 3(rC közötti hőmérséklettartományban lejátszatni. Célszerűen körülbelül 25°C hőmérsékleten dolgozunk. Azokból a (11) általános képletű vegyületekből, ahol R jelentése cianocsoport, a cianocsoportot hidrolízissel távolítjuk el. E hidrolízist a szokásos körülmények között végezzük, például szerves savak - így ecetsav - vagy valamilyen ásványi sav így sósav vagy kénsav — vizes oldatának alkalmazásával. Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat a (18) általános képletű vegyületeket, ahol sem az indazol-gyűrűrendszer, sem a piperidingyűrű nitrogénatomjához nem kötődik szubsztituens, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (15) általános képletű, megfelelően szubsztituált fluor-benzol-származékot — ahol X jelentése a fentiekben meghatározott — valamilyen (16) általános képletű N-formil- vagy N-alkanoil-piperidoil-halogeniddel — ahol R jelentése formil- vagy alkanoilcsoport és Hal klór- vagy brómatomot jelent - kondenzáljuk, és az így kapott (17) általános képletű (2-fluor-benzoil)-piperidin-származékot ciklizáljuk. A (15) általános képletű fluor-benzol-származékokat a (16) általános képletű karbonil-halogenid-vegyületekkel a 4 355 037 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, Friedel-Crafts reakció kivitelére alkalmas körülmények között reagáltatjuk. A (17) általános képletű (2-fluor-benzoil)-piperidin-származékokat úgy alakítjuk a (18) általános képletű (lH)-indazol-származékokká, hogy alkanolos oldatban magasabb hőmérsékleten hidrazin-hidráttal kezeljük. Ilyen körülmények között a piperidingyűrűhöz kapcsolódó N-alkanoil-csoport lehasad. E reakcióhoz alkanolként etanolt, 2-propanolt, 1-butanolt vagy 3-pentanolt és ezekhez hasonló vegyületeket használhatunk, előnyös az 1-butanol alkalmazása. A ciklizálási reakciót előnyösen a reakcióelegy forráspontján játszatjuk le. Azoknak a 3-(3 halogén-tdkil)-6-fluor-l,2-benzlzoxazoloknak, 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil-halogenideknek, 3-(fenÚ-szulfonil-alkil)-indoloknak, 3-(alkil-fenil-szulfonil-alkilj-indoloknak, l-(3-halogén-alkil)-l ,2-dihidro-(2H)-benzimidazol-2-on-szánnazékoknak és 4- -(fluor-benzoil)-alkil-halogenideknek valamint az eti-198 036 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
