198036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperidinil- és 3-pirrolidinil-1H-indazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány szerinti eljárással új (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból alkalmas sóit állítjuk elő. Az, (I) általános képletben X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, ciano- vagy (a) vagy (i) képletű csoport, R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, ciklopropil-metil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, hidroxi-(14 szénatomos alkil)-, di(14 szénatomos alkil)-amino-(14 szénatomos alkil)-, (14 szénatomos alkoxi)-karbonil-(14 szénatomos alkil)furoil- vagy piridilcsoport, vagy (h) vagy (o) képletű csoport, vagy (c), (j), (k) vagy (n) általános képletű csoport, amelyekben R2 jelentése -C7H5 vagy CCIjCH^csoport, X’jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy -CFj, -NO, vagy -NH^-csoport, X” jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy -CF3, -CH- vagy -OCllj-csoport, X’” jelentése hidrogén- vagy halogénatom, n értéke 1 vagy 2, q értéke 1,2, 3 vagy 4. E vegyületek pszichózisok elleni szerekként alkalmazhatók. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek pszichózisok kezelésére és fájdalom csillapítására alkalmazhatók mind önmagukban, mind egyéb a pszichózisok kezelésére és a fájdalom csillapítására alkalmas hatóanyagokkal kombinálva. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok a 3-piperidil-(lH)-inda/.ol-származékok, amelyek (I) általános képletében R jelentése hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy (a) képletű csoport, R1 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, ciklopropil-metil-, 14 szénatomos alkanoil-, hidroxi-metil-csoport, vagy egy (c) általános képletű csoport ahol R2 jelentése a fentiekben meghatározott - vagy egy (n) általános képletű csoport - ahol X’jelentése a fentiekben meghatározott. A találmány szerinti vegyületek közül legelőnyösebbek azok a származékok, amelyek (I) általános képletében R jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport, és R1 jelentése egy olyan (n) vagy (k) általános képletű csoport, ahol X’„ X’ és n jelentése a fentiekben meghatározott. A leírásban és az igénypontokban használt kifejezések meghatározása az alábbi. „Alkil” csoporton olyan 14 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogén csoportot értünk, amely telítetlen kötést nem tartalmaz.. Ezekre példaként megnevezzük a metil-, etil-, 1-propil-, 2-propil-, 1-butil-csoportot. „Halogénatomon” fluor-, klór-, bróni- vagy jódatomot értünk. „Alkanoil” csoporton olyan csoportot értünk, amelyet egy hidroxilcsoportnak egy alkánsav képletéből való elhagyásával kapunk. Ilyen alkanoilcsoportok például a formil-, acetil-, propionil-, 2,2-dimetil-ace til-csoport. Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek sz.immetriaelemet nem tartalmaznak, lehetnek optikai antipódok (enantiomerek) vagy azok racemátjai. A találmány szerinti új 3-piperidil-(lH>indazol-származékok szintézisét az A), B) és C) reakcióvázlatokban mutatjuk be. Olyan (I) általános képletű 3-piperidinil-(lH)-indazol-származékok előállítására, ahol R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport egy (3) általános képletű 1- alkil-klór-piperídint egy (4) általános képletű 2- fluor-benzonitril-származékkal kondenzálunk, és az így kapott (5) általános képletű l-alkil-(2-fluor-benzoilj-piperidin-szártnazékot a megfelelő (8) képletű 3-(l-alkil-piperidil)-(lH)hindazol-származékká ciklizáljuk. E reakciósort az A) reakcióvázlat szemlélteti. A (3) általános képletű 1-alkil-klór-piperidint a (4) általános képletű 2-fluor-benzonitril-származékkal a szokásos Grignard-módszerrel kondenzáljuk. Eljárhatunk például úgy, hogy a (4) általános képletű benzonitril-származékot valamilyen éter-típusú oldószerben így tetrahidrofuránban - oldjuk, és ezt az oldatot a (3) általános képletű klór-piperídin-származékból és magnéziumforgácsból valamilyen éter-típusú oldószerben - így tetrahidrofuránban készített Grignard-reagenssel kezeljük, s utána a reakcióelegyet savas körülmények között hidrolizáljuk. A Grignard-reagens előállításának megkönnyítése céljából valamilyen iniciátort például etil-bromidot alkalmazhatunk. Az. (5) általános képletű 1-alkil-(2-fluor-benz.oil)-piperidin-származék (8) képletű 3 -(l-a!kil-piperidin)-(lH)-indaz,ol-származékká való ciklizáiását úgy hajtjuk végre, hogy az (5) általános képletű benzoil-piperidin-sz.ármazékot hidrazinnal - általában hidrazin-hidráttal - vagy metil-hidrazinnaJ magasabb hőmérsékleten és nyomáson, például 100- 200 T hőmérséklettartományban, körülbelül 1400— 2100 kPa nyomáson kezeljük. A ciklizálás előnyös nyomáson körülbelül 1750-kPa. Azoknak a találmány szerinti vegyületeknek az előállítására, amelyek (I) képletében R jelentése egy (a), vagy (i) képletű csoport, egy (5) általános képletű l-alkil4-(2-fluor-benzoil)-piperidin-származékot, egy (6) általános képletű 1 (fenoxi-karbonil)4- -(2-fluor-bcnzoil)-piperidin-származékká alakítunk, az így kapott (6) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk. az. így nyert (7) általános képletű (2-fluor-benzoil)~piperidin-származékot aralkilezzük, és az így készült (9) általános képletű N-szubsztituált benzoil-piperidin-származékot a (10) általános képletű indazolszármazékká ciklizáljuk. E reakciósort az A) és B) reakcióvázlatok szemléltetik. Az, (5) általános képletű 1-alkil-piperidin-származékokat úgy alakítjuk a (6) általános képletű fenoxi-karbonil-piperidin-szánnazékokká, hogy az (5) képletű tercier amint valamilyen aromás oldószerben savmegkötőszer jelenlétében fenil-(klór-formiát)tal kezeljük. Megfelelő aromás oldószerek például a benzol, toluol és xilol. Előnyösen alkalmazható a toluol. Megfelelő savmegkötőszerek például a nátrium-karbonát és kálium-karbonát, ezek közül a kálium-karbonát alkalmazása előnyös. A reakció hőmérséklete nincsen szűk tartományra korlátozva, előnyös a reakciót a reakcióelegy forráspontján lejátszani, hogy a (6) általános képletű karbamát képződése megfelelő sebességgel menjen végbe. A (6) általános képletű fenoxi-karbonil-piperidin-származék (7) általános képletű, N-szubsztituálatlan piperidinné átalakítását ismert módszerekkel végez-98 036 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
