198035. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tannin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új tannin-származékok elegyének előállítására, amelyek elmezavarok, így akut és krónikus szkizofrénia és hasonlók kezelésére alkalmazhatók, A Rhei Rhizoma egyfajta, már régebben ismert nyers drog, és a tradicionális kínai receptben (Kampó) gyakran használták. A Rhei Rizoma eddig ismert tulajdonságai a baktérium elleni hatás, a vér karbamid-nitrogénjét csökkentő hatás és gyulladás elleni hatás. Az ilyen hatásokat biztosító anyagok kitermelése céljából eddig különféle keveréket és|vagy vegyületeket, így a sennoside A-t izolálták a Rhei Rhizomából. A Rhei Rhizomából izolált vegyületek között azonban egyáltalán nem voltak ismeretesek olyan vegyületek, amelyek elmezavarok kezelésére alkalmazhatók lettek volna. A következő kémiai vegyületek voltak ismertek, mint a szkizofrénia kezelésére szolgáló elmebajok elleni drogok: a levomepromazin, klórpromazin, flufenazin és haloperidol erős hallucináció és érzékcsalódás elleni hatást mutatnak, és a szulpirid enyhe szedatív hatású és hallucináció és érzékcsalódás elleni hatású. Ezeket a szereket a beteg tüneteire és a betegség lefolyására reagálva, speciális jellegzetességeiknek megfelelően, szelektíven használták. Jól tudjuk azonban, hogy ezek a gyógyszerek ártalmas hatásokat is kifejtenek, így extrapiramidális szindrómákat. így izom merevséget, diszkinézíát és parkinsonizmust, továbbá autonom tüneteket, így a nyálfolyást, szájszárazságot és székrekedést. Ezért tehát régóta kívánatos volt kifejleszteni ártalmas hatások nélküli gyógyszert elmezavarok kezelésére. A találmány célja új tannin-készítmények előállítására. A találmány másik célja a Rhei Rhizomából extrahált új tannin-készítmények előállítása. A találmány egy további célja elmezavarok ellen erős hatással rendelkező új tannin-készítmények előállítása, amelyek ártalmas hatások kifejtése nélkül alkalmazhatók akut és krónikus szkizofrénia kezelésére. A találmány szerint előállított új tannin-származékok az (1) általános képletnek felelnek meg, a képletben 1 0 vagy 1 -5 egész szám, . m 0 vagy 1, n 0 vagy 1 -6 egész szám, és 1+m+n =6, Rí hidrogénatom vagy G, emellett G jelentése az (a) képletű galloilcsoport, amelyből három csoport van jelen, X egy (b) vagy (c) általános képletű csoport, a képletekben R2 OH, -OG vagy -OH, és • a fekete pontok kötéshelyeket jelentenek, emellett kötés nem lehet a kölcsönös negyedik helyzetekben az egyes egységekben és csak egy kötés van a negyedik és hatodik helyzet között. A találmány szerint a fenti tannin-származékok elegyét a következő műveletekkel állítjuk elő : a Rhei Rhizomából vízzel extraktumot készítünk, az extraktumot vagy folyadékkoncentrátumát gélszűréses kromatográfiával elkülönítjük, sorba egymás után vizet, vizes etanolt, etanolt és metanolt használva, így metanolos eluátumot állítunk elő, a metanolos eluátumot, folyadékkoncentrátumát vagy megszárított szilárd maradékát gélszűréses kromatográfiával szétválasztjuk víz, etanol és aceton keverékével, s így eluátumot állítunk elő, ezt az eluátumot nagyteljesítményű folyadék-kromatográfiának alávetve (oszlop: Nucleosil 5C1S', Macherey-Nagel, 4 x 250 mm, mozgó fázis: 14 -80% acetonitril/víz (25 mmól oxálsav), áramlási sebesség: 1 ml/perc, oszlophőmérséklet: 40 °C/ szétválasztjuk, így eluált frakciót állítunk elő 10—25 perc retenciós idővel, és az eluátumból az oldószer eltávolítjuk. A találmány szerint előállított fenti tannin-származékok hatásosak elmezavarok, így akut és krónikus szkizofrénia kezelésére. A találmány szerinti új tannin-származékok előállításához használt Rhei Rhizoma nyers drog formájában a kereskedelemben kapható. Az eredeti Rhei Rhizoma növény évelő gyógynövény, amely a Polyonaceae családba tartozik. A találmány szerint eljárva először extraháljuk a Rhei Rhizomát, vizet használva, így kapjuk az előállítani kívánt extraktumot. Ezt az extrakciós eljárást szobahőmérséklet és az extraháláshoz használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A Rhei Rhizomát előzetesen előnyösen megporítjuk, ebben az esetben nagy extrakciós hatásfokot érünk el. A legajánlatosabb az extrahálást víz alkalmazásával, 12-24 órán át szobahőmérsékleten végezni. Ily módon a kapott extraktum a találmány szerinti tannin-szármizék mellett minimális szennyeződést tartalmaz. A fenti extrakciós eljárás 2-4-szer megismételve, nagyobb extrakciós hatásfokot érünk el. A fenti extrakciós eljárásban kapott extraktumot közvetlenül alávethetjük a gélszűréses kromatográfiának. De úgy is eljárhatunk, hogy az extraktumot koncentráljuk, mielőtt azt kromatográfiának alávetnénk. A gélszűréses kromatográflában előnyösen használható gélek például a Sephadex® (Pharmacia Fine Chemicals), MCI gél® (Mitsubishi kaséi) és p-Bondapak® (Waters Associates). Mint eluáló oldószereket egymás után vizet, vizes etanol-oldatot, etanolt és metanolt használunk. Abban az esetben, amikor MCI gél® vagy p-Bondapak gél (kerül felhasználásra, a metanolt közvetlenül a víz bevezetése után vihetjük be. Ezzel az eljárással metanolos eluátumot kapunk. A fenti eluálási eljárásban kapott metanolos eluátumot, ennek folyadék koncentrátumát vagy szárított szilárd maradékát gélszűréses kromatográfiának vetjük alá A kromatográfia során, amelyhez a víz, etanol és aceton oldószerek közül legalább kettőnek a keverékét használjuk, eluátumot kapunk. A géltöltethez használt gélek például a Sephadex® (Pharmacia Fine Chemicals), MCI gél® (Mitsubishi kaséi) és p-Bondapak® (Waters Associates). Abban az esetben, amikor géltöltetként Sephadex® kerül alkalmazásra, a legelőnyösebb oldószer az etanol, víz és aceton keveréke. Abban az esetben, amikor az oszlop töltete MCI gél®, akkor a legmegfelelőbb oldószer az etanol-víz keveréke. Ily módon az előállítani kívánt eluátumot kapjuk. A fenti eljárásban kapott eluátumot úgy ahogy van, alávetjük nagyteljesítményű folyadékkromatográflának (oszlop: Nucleosil 5Clgj Macherey-Nagel, 4 x 250 mm, a mozgó fázis 11-80% acetonitril/víz (25 mM oxálsav), áramlási sebesség 1 ml/perc, az oszlop hőmérséklete: 40 °C. A 10—25 perc retenciós idővel eluált frakciót el 98.035 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
