198033. lajstromszámú szabadalom • N-benzhidril-diazacikloalkil-alkán-anilideket hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Ugyanezzel a módszerrel 4’-nitro-fenjl-propionamidot használva N-(4-nitro-fenil)propionamidot állítunk elő. Olvadáspontja: 177 179 C. 1. példa 3-(4-Bcnzhidril-l-piperaziml)-N-(4-dietilamino-fe-nii)-propíonamid (9) előállítása 8,82 g N-benziliidril-pieprazln, 7,64 g 4 -dietil-amíno-akrlloil-anilld és 70 ml toluol elegyét 6 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció végén az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk és a kapott nyersterméket szilikagéllel töltött kromatorgráfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A kapott nyersterméket etil-aeetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 4,8 g cím szerinti vegvületet kapunk. Olvadáspontja: 112—114 °C. A fenti eljárást alkalmazva de a 4 -dietil-amino-akriloil-anilid helyett egy megfelelően helyettesített akriloil-anílidet használva a következő vegyületeket állítottuk elő; 3-(4-benzliidril-l -piperazinil)-N-(3-dimetilamino-feniO-propion-amid-trihidroklorid-hemihidrát (2), olvadáspontja: 21 1-213 °C, 3-(4-benzihidril-l-piperazinil)-N-(4-dimetilamino-fenil)-propionamid (3)olvadáspontja: 155 157 °C, 3-(4-benzhidril-1 -pipcrazinil)-N-[4-( 1 -morfolinoj-i'enil]-propionamid (10), olvadáspontja: 157 159 °C, 3-(4-benzhidril-l -piperazinil)-N-[4-(l -piperidino)-fenill-propionamid (11), olvadáspontja: 135 137 °C, 3-(4-benzhjdril-l -piperazinil)-N-metiÍ-N-(4-metilamino-fenil)-propionamid (12), olvadáspontja: 139 -141 °C, 3-(4-benzhidril-l-piperazínil)-N-[4-bisz(2-hidroxi-etil)-amino-fenilj-propionamid, (13). olvadáspontja: 150- 152 °C. Ugyenezzel az eljárással, csak a 4,-dietil-amíno-akrtloil-anilid helyett 4 -dimetila-mino-krotonil-anilidet és a toluol helyett xilolt használva 3-(4-benzhidril-l-piperazinil)-N-(4-dhnetiIamino-fenil)-butiramjdot (14) állítunk elő. Olvadáspontja: 148 °C 2. példa 3-(4-Benzhidril-l-pieprazinil)-N-[4-(4-metil-l -pipe-razíni!)-fenil]-propionamid (15)előállítása 2,45 g 4’-(4-metil-l-piperazinil)-akriloil-anilid, 2,52 g N-benzhidril-piperazin és 20 ml dimetil-szulfoxld elegyét, 6 órán át, 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakció végén a reakcióelegyet lehűtjük, majd 200 ml vízbe öntjük. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton víztelenítjük, ezután leszűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélle! tölött kromatográfiás oszlop alkalmazásával tisztítjuk, eluensként 5 tömeg% ecetsavat tartalmazó vizes oldatot használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és 30 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja : 158- 1 59 °C. A fenti eljárás alkalmazásával csak a 4’-(4-metil-l - -plperazinilj-akriloil-anilid helyett 4’-(!-imidazoll)-akriloil-ani!id)-et használva 3-(4-benz.hidril-l-piperazini!)-4-[4-(l-imidazoUl)-feniI]-propionamidot állítunk el 5. Olvadáspontja: 103-105 °C (bomlik). 3. példa 3-(4-Benzhidril-l -piperazinil)-N-(3-amino-fenil)-propionamid (4) előállítása 12 g cinkpor, 4,38 g kalcium-klorid-dihidrát, 12 mi víz és 39 ml etanol elegyét egy órán át, 80 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 13,32 g 1. példa szerint előállított 3-(4-benzihidril-l-piperazinil)-N-(3-nltrofe nil)-propionamidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 5 órán át, ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakció végén az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd a reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel tölötött kron at ográ tiás oszlopon tisztítjuk, eluensként kloroform metanol 95:5 elegyét használva. A vékonyréteg-kromatorgráfiás vizsgálat alapján azonosnak talált frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot etanol vagy etil-rcetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 5,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 151- 154°C. ’ A fenti eljárás szerint eljárva kiindulási anyagként 3-(4-benzhidril-l-piperazinil)-N-(4-nitro-fenil)propionamidot alkalmazva a megfelelő 4-amino-származékot (5) állítjuk elő. Olvadáspontja: 170-172 °C. 4. példa 3 -(4-Be uz hi d dl -1 -pipe razinil)-N-(4-metil-ureido-fenil hpropionamid (7) előállítása 6,21 g 3. példa szerint előállított 3-(4-benzhidril-l-piperazinil>-N-(4-amino-fenil)proplonamid, 0,87 g i letil-izocianát és 30 ml toluol elegyét, állandó keverés közben, 100 °C hőmérsékleten, 3 órán át melegítjük. Fzután a reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A kapott nyersterméket acetonból kristályosítjuk. 6,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 207-207 °C. A bázishoz hidrogén-kloridot tartalmazó etanolt adagolva a hidrokloridsót állítjuk elő. Olvadáspontja: 160-163 °C. 5. példa 4-(4-Benzhidril-l -niperazinil)-N-(4-dimetil-amino-fenil)-butiramid (8) előállítása 10,83 g 4-dimetil-amino-4-klór-butiril-anilid, 22,68 g N-benzhidríl-piperazin, 7,38 g kálium-jodid és 180 ml dimetil-szulfoxld elegyét, 7 napon át, 18- 23 °C hőmérsékleten, kevertetjük. A reakció végén a reakcióelegyet 1,8 i 0,25 n nátrium-hidroxid oldatba öntjük, majd az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfáton víztelenítjük, majd leszűrjük és szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetáot alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot etarolban feloldjuk. Az oldathoz hídrogén-kloridot tar"alinazó etanolt, maid ezután az oldat zavarosodásáig iietil-étert adunk. A hidrokloridsó az oldatból káváik. A sót kiszűrjük és etanolból vagy metanolból átkristályosítjuk. 8 g cím szerinti vegyületet kapunk hidrogén-kíorid-só formájában. Olvadáspontja: 191- 195 °C (bomlik). 98.033 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
