198032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-2-amino-propilaminok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Egyliteres háromnyakú gömblombikot mechanikai keverővei, 125 ml-es adagolótölcsérrel, gőzfürdővel, hőmérővel és argonbevezető- és -elvezető feltéttel látunk el. A reakcióedénybe argonatmoszféra alatt 10,72 a (0,268 mól) nátrium-hidrldet adunk 60%-os olajos diszperzió formájában, majd vízmentes etiléterrel kétszer extraháljuk. Hozzáadunk 27 ml digíimét és mintegy 100 mg káUum-hidridet és a szuszpenziót argonatmoszféra alatt kevertetés közben 60 °C hőmérsékletre melegítjük. 20 perc alatt 41,32 g (0,255 mól) 2,6-diklór-anilin 50 ml diglimben felvett elegyét csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a rekclóelegyet 40 percen keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 90 °C hőmérsékletre melegítjük, és 15 perc alatt intenzív kevertetés közben 70,0 g (0,255 mól) 2c példa szerinti vegyületet csepegtetünk hozzá. A reakdóelegyet 3 órán keresztül kevertetjük, majd további 5,8 g (0,14 ekvivalens) 2,6-diklór-anílint és 1,5 g (0,14 ekvivalens) nátrium-hidridet adunk hozzá. További 2 órán keresztül kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és argonatmoszféra alatt egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Lassan 100 ml vizet adunk hozzá és a diglimet vákuumban eltávolítjuk. A maradékot egyliteres elvárasztótölcsérbe visszük és CH2Cl2-vel és vízzel kirázzuk. A vizes fázist kétszer CH2Cl2-vel kétszer extraháljuk, majd a kombinált CH2C12 fázisokat sós vízzel kétszer mossuk, vízmentes kálium-karbonáton hárítjuk dicaliten szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 107,87 g barna olajat kapunk, amelyet golyós hűtőcsövön keresztül desztillálunk. 129—155 °C/0,1 Hgmm forrásponton 96,56 g desztillátumot kapunk. 48,3 g desztillátumön két szilikagéllel töltött Water's Prep 500 kolonnára viszünk, és 270 mg/perc áramlás mellett hexán-acetán 95:5 eléggyé 1 kromatografálunk, 500 ml-es frakciókat veszünk. A termék a 3-5 frakciókban eluálódik. A maradék 48,3 g desztillátumot ugyanilyen módon kromatografáljuk. A frakciókat egyesítve 75,35 g cím szerinti terméket kapunk tiszta színtelen olaj formájában. c) N-(2,6-Diklór-feníl)-N- {[4-(dimeti!-amino)-fenil] -metil}-béta-[(2,2-dimetil-propoxi)-metil]-l-pirrolidin-etán-amin hidroklorid hidrát (7:7:1) 500 ml-es háromnyakú gömblombikot vízhűtésű visszafolyó hűtővel, nitrogénbevezetővel, szárítócsővel, mechanikus keverővei, gőzfürdővel és adagolótölcsérrel látunk el. A reakcióedénybe nitrogénatmoszféra alatt 1,23 g (0,031 mól) nátrium-hidrfdet adagolunk 60%-os olajos diszperzió formájában, majd vízmentes etiléterrel kétszer extraháljuk. Csipet kálium-hidridet (25%-os olajos diszperzió) és 28 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. A szuszpenziót nitrogénatmoszféra alatt felforraljuk és 15 perc alatt 10,0 g (0,0278 mól) 4b példa szerinti termék 10 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük hozzá. Ezután egy órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 5 perc alatt részletekben szilárd termék formájában 5,11 g (0,0278 mól) 4a példa szerinti terméket adagolunk hozzá és a reakdóelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük nitrogénatomoszféra alatt. Ezután vízzel hígítjuk és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk, miközben kristályos terméket kapunk. A kristályokat CH2C12 és víz között megosztjuk, a vizes fázist kétszer CH2CI2-vel kétszer extraháljuk és az egyesített CH2C12 fázisokat sós vízzel kétszer mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, dicaliten szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 13,51 g borostyánszínű szilárd terméket kapunk, amelyet mintegy 75 ml metanolban oldunk és jeges fürdőn kristályosítunk. A kristályokat szűrjük,hideg metilalkohollal mossuk, szívatással, majd vákuumban szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül szárítjuk. így 5,90 g bézs színű kristályos szilárd anyagot kapunk, amely a cím szerinti termék amid-formája, olvadáspont 143-146°C. 5,86 g (0,0116 mól) amidot 25 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot (felforraljuk és nitrogénatmoszféra alatt kevertetés közben 15 perc alatt 3,0 ekvivalens (35 ml) 1 mólos tetrahldrofurános BH3 csepegtetünk hozzá. A reakdóelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd cseppenként35 ml metanollal elegyítjük és forgó vákuumpárolóban bepároljuk. A maradékot 150 ml metanolban oldjuk és 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot CH2- Cl2 és víz között megosztjuk. A vizes fázist CH2C12- vel kétszer extraháljuk és az egyesített CH2C12 fázisokat sós vízzel kétszer mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, dicaliten szüljük és vákuumban bepároljuk, így 5,44 g cím szerinti terméket kapunk szabad bázis formájában, amely narancssárga színű olaj. A szabad bázist 20 ml izopropil-alkoholban oldjuk, az oldatot éteres sósavval óvatosan pH = 7 értékre savanyítjuk, 100 m! etiléterrel hígítjuk és felforraljuk. Egy éjszakán keresztül -5 °C hőmérsékleten kristályosítjuk. A kristályokat szüljük, éterrel mossuk és levegőn szivatással szárítjuk. Így 3,36 g terméket kapunk, amelyet izgpropil-alkohol/etiléter elegyből átkristályosítunk. így 2,29 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályos anyag formájában, amelynek olvadáspontja 154-155 X. Elemanalízisszámolt: C 6 í ,01% H 7,64% N 7,90% H2 O 0,48%, talált: C 61,13% H 7,57%N 7,63%H20 0,45%. 5. példa N-(2,6-Diklór-fenil)-N-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]--béta-[(2,2-dimetil-propoxi)-metil]-l-pirrolidin•etánjamin hidroklorid (1:1) 500 ml-es háromnyakú gömblombikot vízhűtésű visszafolyóhűtővel, nitrogénbevezetővel, szárítócsővel, mechanikus keverővei, gőzfürdővel és adagoló tölcsérrel látunk el. A reakdóedénybe nitrogénatmoszféra alatt 1,23 g (0,031 mól) nátrium-hidrldet adagolunk 60%-os olajos diszperzió formájában, és vízmentes etiléterrel kétszer extraháljuk. Hozzáadunk 20 mg kálium-hidridet 25%-os olajos diszperzió formájában és 28 ml tetrahidrofuránt. A szuszpenziót hidrogén-atmoszféra alatt felforraljuk, és 20 perc alatt 10,0 g (0,0278 mól) 4b példa szerinti vegyület és 10 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük hozzá és a reakdóelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A szuszpenzióhoz 10 perc alatt szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt kevertetés közben 6,21 g (0,031 mól) 3,4-dimetoxl-benzoil-klorid 10 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 83 ml 1 mól/liter koncentrádójú tetrahidrofurános BH3-at csepegtetünk hozzá 20 perc alatt,' 198.032 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
