198032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-2-amino-propilaminok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás 3-alkoxi-2-amino-propil-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismert, hogy számos éter kardlovaszkulárls hatással rendelkezik (4 555 514 számú és 30 577 számú USA- beli szabadalmi leírás, 83/02 274 számú PCT közrebocsátás! irat, 85/37 537 számú ausztráliai szabadalmi leírás, 2 558 159 számú francia szabadalmi leírás, 138 684, 146 155 és 146 159 számú európai szabadalmi leírás). A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű 3-alkoxi-2-amino-propll-amin-származékok, valamint gyógyászatiig alkalmazható savaddiciós sói előállítására, a képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, RJ és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 5-7 szénatomos dkloalkilcsoportot képeznek, vagy R*, R3 és R3 együtt 8-12 szénatomos trlclklusos alkilcsoportot képeznek, m értéke 0 vagy 1, A a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirroüdingyűrűt képez, Y jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxjcsoport vagy trifluor-metil-csoport, n értéke 0,1 vagy 2, B a kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, adott esetben egy, alkilrészeíben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy piridilcsoportot képez, oly módon, hogy a) egy (III) általános képletű vegyületet, a képletben R jelentése -(CHjV, < o' R1 R3) általános képletű csoport, A, R1, RJ, Rrésm jelentése a fenti,egy (IV) általános képletű N-helyettesített anllinnal reagáltatunk, a képletben Y, n és B jelentése a fenti, vagy b) egy (V) általános képletű anilint, a képletben R, A, Y és n jelentése a fenti, egy BC-CH2-LG‘ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol LG* jelentése lehasadó csoport, vagy c) egy (VI) általános képletű amint, a képletben R, A, B, Y és n jelentése a fenti, redukálunk. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyietek, amelyek képletében R1, R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, n-propil- vagy izopropilcsoport, elsősorban metilcsoport (különösen előnyös, ha R1, RJ és R3 egyidejűleg metilcsoportot jelent) vagy Rl jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport és RJ és R3 együtt 5-7 szénatomos telített dkloalkilcsoport, például clklopentil- vagy ciklihexilcsoportot képez, vagy R1, R1 és R3 együtt telített ciklikus szénhidrogéncsoportot, például 1-adamantil-csoportot, 1-bidklo[2,2,2}oktán-csoportot vagy l-bidxlo[2.2.1 Jheptán-csoportot képez, m értéke 1, A jelentése pirrolidingyűrű, Y jelentése halogénatom, így fluor*, klór-, brómvagy jódatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, így me-2 tilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport vagy terobutilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, így met* oxicsoport, etoxlcsoport, vagy terc-butoxicsoport, trifluor-me tilcsoport, n értéke 0, 1, 2, elsősorban 2, amikoris a szubsztituensek tetszőleges helyzetben, például 2,3, 3,5- stb. előnyösen azonban 2- és 6-helyzetben állnak, Yn különösen előnyös jelentése 2,6-diklór-, 3-metoxi-, 2-klór-, 2,6-dimetil-, 3-trifluor-metil-, 2,6-dibróm- és 2-klór-6-metil-szubsztituens, B a kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, adott esetben egy, alkilrészeiben 1 -4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy piridilcsoportot képez, Különösen előnyös (I) általános képletű vegyültek: N-(2,6-diklór-fenil)-oéta- ( [(1 -metil-clklohexil)-metoxl ]-metil-}N-(fenil-metil)d-pirrolidln-etán -amin, béta-[(2,2-dimetil-propoxi)-metil]-N-(3-metoxi-fenil)-N-(fenil-metil)-l-pirrolidin-etán-amin, N-(2-klór-fenil)-béta-[(2,2-dlmetil-propoxl)-metil]-N--(fenil-metil)-l -pirrolidin-etán-amin, N<2,6-dÍklór-fenil>N.[(4-(dimetil-amlno)-fenilJ-metil) -béta-{2,2-dimetil-propoxi)-metil]-l-pirTolidin-etán-amin, N-(2,6-diklór-fenil>N-(3,4-dimetoxi-fenil>metil]-béta-[(2,2-dimetil-propoxl>metil]-l-pirrolidin-etán-amin, N-(2,6-diklór-fenil)-béta[(2,2-dimetil-propoxi)-metil]-N-(feniI-metil)-l-pirrolidin-etán-amin, N-(2,6-diklór-fenil)-béta(2,2-dimetil-propoxl)-metil]-N-(fenil-meti))4-pirrolidin-etán-amin, béta[(2,2-dimetll-propoxi)-metil]N-(fenIl-metil)-N-[3- -(trifluor- metil)-fenil]-l -pirrolidin-etán-amin, béta[(2,2-dimetil-propoxl)-metil]-N-fenil-N-(fenil-metil)-1-pirrolidin-etán-amin, N-(2,6-diklór-fenil)-N-(fenil-metil)-alfa- { [(triciklo)-3,3,1,1,3,deik-l-il)-metoxi]-metil} -1 -pirrolidin-etán-amln, N-(ciklohexil-metil)-N<2,6-diklór-fenil>béta-[(2,2-dimetil-propoxi)-me til ]-1 -pirrolidin-etán-amin, vagy Nn(2,6-diklór-fenil)4>éta-[(l ,1 -dimetil-etoxi)-metil]-N-(fenil-metil)-l-pirrolidin-etán-amin. Az (I) általános képletű vegyületek sóinak előállításához felhasználható savak a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, perklórsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, nidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, dikohexán-szulaminsav, szalicilsav, p-amino -szaHcilsav, 2-fenoxi-benzoesav, 2-acetoxi-benzoesav és szacharinsav. A sók előállításához a szabad bázis formájában lévő (I) általános képletű vegyületet a savval reagáltatjuk és a sót izoláljuk. Az (I) általános képletű vegyületek több izomer formában fordulhatnak elő az aszimmetrikus szénatom jelenléte miatt. A példákban szereplő vegyietekben az aszimmetrikus szénatom közvetlenül kapcsolódik a pirrolid' rgyűrfl nitrogénatomjához. Az oltalmi kör kiteljed az egyes izomerekre és ezek racemátjalra. Az (I), (V), (VI) és (Via) általános képletekben csillaggal jelölt szénatom szimmetriájától függően R- és S-izomerek fordulhatnak elő. Ezek az egyes izomerek ismert módon állíthatók elő, például optl-198.032 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
