198031. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1,5-benzotiazepin származékok előállítására
1 / 5. példa (+)-dsz-2-(4-Metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-(2-(N,N-dimctil-amino)-ctilj-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4( 5H)-on-maleát előállítása 210 ing (+)-cisz-2-(4-hidroxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2- -(N-metil-amlno)-etil ]-8-klór-2,3-dilüro-l ,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 250 ing kálium-karbonát és 140 mg dimetil-szulfát 5 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográflás eljárással tisztítjuk, a terméket benzol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk, maleátsóvá alakítjuk és etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 212 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A termék fizikai-kémiai tulajdonságai azonosak a 3. példa szerint előállított termékével. Kiindulási vegyületek előállítása 1. eiőkísérlet (1) (i)-transz-3-(4-benziloxi-fenil j-glicldsav-metil-észtér és 5-klór-2-amino-tiofenol elegyét 160 °C-on 16 órán keresztül melegítjük. A reakcióclegyhez (S). -N-(2-naftalin-szulfonil)-pirrolidin-2-karbonil-kloridot és piridin adunk, és az oldatot kcveijük. A reakció befejeztével a terméket szilikagélen oszlopkrornatográfiás eljárást alkalmazva, benzol és etil-acetát 4;1 térfogatarányű elegyével eluálva (+)- és (-)-izomerekre választjuk szét. A fenti szétválasztás után az egyes izomerekhez kálium-karbonátot, vizet és metanolt adunk és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az egyes termékeket etil-acetátból átkristályosítva (♦)- illetve (-)-cisz-2-(4-benziloxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4(5H)-on-1/5 etil-acetátot kapunk. (♦)-izomer 1/5 etil-acetát: [a)1^ * 74,2° (c=l ,00, dimetil-formamid), (-)-izomer 1/5 etil-acetát: [a]2p = -75,0° (c=l ,00, dimetil-formamid). (3) (+)-dsz-2-(4-benziloxi-feníl)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)on, 2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil-klorid-hidrogén-klorid, kálium-karbonát, aceton, etil-acetát és víz elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, a szűrletet bepárolva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot oxalátsóvá alakítjuk és metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. (»)-cisz-2-(4-benzíloxi-fenil)-3-hidroxi-5- -[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihldro-1,5-benzotiazcpin-4(5HVon-oxalátot kapunk. Olvadáspont: 108-115 °C (o]2q =+85,8° (c=l,00, metanol). 3 (3) A (2) lépés szerint előállított vegyületet szabad bázis formájában piridinben oldjuk, az oldathoz acetil4clorid diklór-metánnal készült oldatát adjuk, és a reakdóelegyet kcveijük. A reakció befejeződéseután az elegyet bepárolva az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel, 5%os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oxalátsóvá alakítjuk és metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. (+)-cisz-2- <4-benziloxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(N-benzil-N.metll-2-amino)-etil ]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalátot kapunk. Olvadáspont: 173-175 °C [a]2Q =+78,4° (c= 1,00, metanol). A (-)-cisz-izomer oxalát olvadáspontja: 172-174 °C. (4) A (3) lépésben kapott vegyületet szabad bázis formájában toluolban oldjuk, és az oldathoz benziloxi-karbonil-klorid toluollal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet melegítés közben keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztllláljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és etil-acetát 95:5 térfogatarányű elegyével végezzük. A kapott vegyületet etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. (♦)dsz-2-(4-Benziloxl-fenil)-3-acetoxI-5- { 2-[N-(benzfioxi-karbonil)-N-metil-amino]-etil3 -8-klór-2,3-dlhidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. la]2 = ♦79,0° (c=l ,00, kloroform). AL(-)-lzomer esetén [a]2fj = -79,2° (c= 1,00, kloroform). (5) A (4) lépés szerint előállított vegyületet etil-acctátban oldjuk, és az oldathoz hűtés közben 25%os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot adunk. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel mossuk, tömény, vizes ammóniaoldattal semlegesítjük és a kapott szabad bázis formájában lévő vegyületet klroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd oxalátsóvá alak ítj uk. (♦ )-dsz-2-(4-Hidroxi-fenil)-3 -acetoxi-5 -[2--(N-metil-amino)-etil ]-8-klór-2,3-dlhidro-l ,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalátot kapunk. ' Olvadáspontja: 186-189°C [aj2 = -81,2° (c=0,50, metanol). Af-)-cisz izomer olvadáspontja: 187-189 °C [a]2 p = -81,6° (c=0,50, metanol). 2. eiőkísérlet (1) (*)-cisz-2-{4-Benziloxl-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etilj-8-klór-2,3-dihldro-l,5- -benzotlazepln-4(5H)-ont az 1. eiőkísérlet (4) lépése szerint kezelve (*)-dsz-2-(4-benziloxi-fenil)-3-hidroxi-5- {_2-[N-(benziloxi-karbonil)-N-metil-amino]-etil} -8- -klór-2,3-dihidro-1,5-benzotlazepin-4(5H)<mt kapunk. Olvadáspont: 94-96 °C [a]2£j =+126,0° (c=l ,00, kloroform). A (-)-dsz-izomer olvadáspontja: 93-95 °C [a]21) = -125,6° (c=l ,00, metanol). (2) Az (1) lépésben kapott vegyületet az 1. előkísérlet (5) lépésében leírtak szerint kezeljük. A kapott szabad bázist a megfelelő 2-(4-hidroxi-benzoil)-benzoáttá alakítjuk, és vizes etanolból átkristályosítjuk. (+)-dsz-2-(4-Hidroxi-fenil)-34űdroxl-5-[2-(N-metil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4(5H)-on-2-(4-hidroxi-benzoil)-benzoát-3/2 hidrátot kapunk. Olvadáspont: 124-127 °C [a]| ®v=+198.1 °C (c=0,l 20, metanol). 198.031 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
