198025. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amorf benzimidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás amorf benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az amorf benzimidazol-származékok megnövelt oldhatósággal és antelmintikus aktivitással rendelkeznek. A fentieken túlmenően a találmány olyan készítményre is kiterjed, amely amorf benzimidazol-származékot és stabilizáló polimert tartalmaz. Antelmintikus hatású benzimidazol-származékok már régóta ismertek. Lásd például a 3 017 415, 3 480 642, 3 574 845, 3 657 267, 2 915 986, 3 929 821 és a 3 993 682 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat. A szokásos benzimidazol-származékok azonban a gyógyászatiig elfogadható mértékben. A legtöbb szokásos benzimidazol-származék vízben közel oldhatatlan. Ez mind a gyógyászati készítmény előállítása, mind a biológiai hatás kifejtése szempontjából nehézséget jelent. Tekintettel arra, hogy a bélférgek a kezelést igénylő állatok emésztőrendszerét fertőzik, hosszú ideje feltételezik, hogy az antelmintikumként beadott benzimidazol-származéknak nem szükséges jelentősebb mértékben a véráramba kerülnie. Valóban, a benzimidazol-származékok biológiai hozzáférhetősége jellegzetesen igen csekély mértékű. Az egygyomrú állatoknak beadott benzimidazol-származékok esetén az alkalmazott dózisnak rendszerint 2-40%-a, vagy még kisebb hányada kerül be a vérplazmába. A kristályos mebendazolnak csupán 3-4%-a szívódik fel, embernek történő beadáskor. Ezért a kristályos mebendazolból akár 1 g nagyságú dózisra is szükség lehet napi három alkalommal az olyan állapotok kezelésére, mint amilyen az alveoláris Echinococcus-fertőzés. Azt találtuk, hogy a benzimidazol-származéknak a vérplazmában mérhető koncentrációja döntő a hatékonysága szempontjából, és a megnövelt koncentráció a vérplazmában összefüggésben van a megnövekedett antelmintikus aktivitással. Egyes kutatók megnövelték a vérplazma kezdeti felvételét az antelmintikus hatású benzimidazol-származékokból olymódon, hogy a porszerű anyagok nedves őrlésével megnövelték azok felületét (lásd például a 147 767-A sz. európai szabadalmi bejelentést). Ekkor kezdetben jelentős lehet a vérplazmában az antelmintikus hatású benzimidazol vegyület koncentrációja, gyorsan csökken azonban arra az értékre, amely az őröletlen kristályos porral érhető el. Azt találtuk, hogy megnövelhetjük a benzimidazol-származékok oldhatóságát és hatékonyságát olymódon, hogy amorf, nem-kristályos alakban állítjuk elő a vegyületeket. A megnövelt oldhatóság eredményeként a benzimidazol-származék viszonylag állandó és lényegesen nagyobb koncentrációban van jelen a vérplazmában, mint amilyen koncentráció a felület növelésével elérhető, ennek következtében csökkenthetjük a dózist és/vagy növelhetjük a hatékonyságot. Ez viszont lehetővé teszi, hogy olyan bélféregtörzseket kezeljünk, amelyek rezisztensek a jelenleg alkalmazott, antelmintikus hatású benzimidazol-származékok dózisaival szemben. Azt is megállapítottuk, hogy stabilizálhatjuk az amorf formát (azaz megakadályozhatjuk az amorf benzimidazol-származékok átalakulását kristályos benzimidazol-származék okká) olymódon, hogy homogén készítményt állítunk elő az amorf benzimidazol-származékból és egy stabilizáló polimerből. Ez a készítmény lehet szilárd (például porszerű anyag vagy nedves szűrőpogácsa) vagy folyadék. A találmány szerinti amorf készítmények a kristályos benzimidazol-származék hatékony dózisának mintegy 60—10%-át kitevő dózisban hatékonyak. A leírásban és az igénypontokban az alábbi definíciókat használjuk, hacsak az egyes kifejezéseket másképpn nem értelmezzük. Amorf anyagot azt értjük, hogy a vegyület gyakorlatilag mentes a kristályos anyagtól, azaz a minta 60-100%-a amorf, előnyösen a minta 80-100%-a amorf, különösen előnyösen a minta 90-100%-a amorf. Az amorf benzimidazol-származékok több módszerrel is megkülönböztethetők a kristályos vegyöletektől, így differenciális letapogató kalorimetriával, röntgendiffrakcióval, mikroszkópos vizsgálattal vagy az oldhatóság összehasonlításával. Például a differenciális letapogató kalorimetria annak alapján tesz különbséget az amorf oxfendazol és a kristályos oxfendazol között, hogy az amorf oxfendazol olvadáspontjánál exoterma jelentkezik, míg a kristályom oxfendazol az olvadáspontjánál endotermát mutat. A kristályos oxfendazol röntgendiffrakciós képe jellemző módon több nagy maximumot mutat 5° és 25° között (amikor az intenzitást ábrázoljuk 20 függvényében), míg az amorf oxfendazolnál kis maximumok láthatók csak, vagy egyáltalán nem tapasztalhatók maximumok. Poláros fény alkalmazásával végzett mikroszkópos vizsgálatnál a kristályos oxfendazol kettős fénytörést mutat, míg az amorf oxfendazolnál ez nem tapasztalható. A Hanson-féle oldókészülék alkalmazásával, pH = = 5,5 értékű pufferoldat használatával kimutatható, hogy az amorf oxfendazol 2—20-szor jobban oldódik a kristályos oxfendazolnál. A benzimidazol-származék mintájában jelenlevő kristályos anyag mennyiségét önmagában ismert módon határozzuk meg, például röntgendiffrakcióval. Az amorf anyag röntgen diffraktogramja kevés vagy egyetlen maximumot sem mutat 10 és 20° között (20). Ha a 10 és 20° közötti valamelyik maximum alatti terület kisebb az amorf anyag röntgen diffraktogramjának alapvonala alatti terület 10%-ánál, akkor a minta 10%-nál kevesebb kristályos anyagot tartalmaz. A gyors kicsapás kifejezés azt jelenti, hogy egy szilárd anyagot olyan ütemben csapunk ki az oldatból, hogy elkerüljük a kristályosodását. A gyors hozzáadás azt jelenti, hogy az oldatot vagy reagenst nagy sebességgel adagoljuk. Általában a hozzáadás akkor gyors, ha az oldat vagy a reagens hozzáadása 10 percen belül, előnyösen 1 percen belül történik. Az antelmintikus hatású kifejezés olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek felhasználhatók állatok helmintiázisának kezelésére. A benzimidazol-származék kifejezés az (1) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, Rí jelentése -S(0)mRa vagy -OR3 általános képletű csoport, ahol Rj jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy m értéke 0 vagy 1. Az oxfendazol kifejezés a következő vegyületre vo-198.02 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
