198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 3,29-3,71 (m) 4H, 6,89 (s) 1H, 7,22-7,73 (m) 7H, 1H, DaO-val cserélhető, 8,29-8,50 (m) 2H, 8,61 (d) 2H, 9,6 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, ppm. 12. példa N* -[4-(piridin-3-il)-butil]-N3 [3-(l H-imidazol- 4-il)-propil]-guanidin-triliidriklorid /(12) képletű vegyidet/ 0,9 g (2,2 mmól) N2 -Benzoil-N1 -{4-(piridin-3- -il)-butil]-N -13-(lH-imidazol4-il)-propil]-guamdmból és 15 ml koncentrált sósavból a 10. példa szerinti eljárással 0,89 g (97%) színtelen, igen higroszkópos, habszerű terméket nyerünk. CléII27a3N6 (409,79). 1H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 6= 1,53-2,19 (m) 6H, 2,69-3,08 (m) 4H, 3,13-3,41 (m) 4H, 4,85 (széles) 7H, 7,39 (s) 1H, 7.94- 8,16 (m) 1H, 8,52-8,93 (m) 4H ppm. 13. példa N1 -[3-(piridin-3-il)-propi!]-N3 [3-(lH-imidazol- 4-il)-propil]-guanidin-trihidroklorid /(13) képletű vegyület/ 0,9 g (2,4 mmól) N2-Benzoil-N1 34piridin-3-i()-propil]-Ná [3-(lH-imidazol4-il)-propil]-guanidinból (előállítása Nl -benzoil-N2 -[3-(l H-imidazol4-il)-propü]-0-fenil-izokarbamidból és 3-(piridin-3-il)-propil-aminból a 9. példa szerint) és 15 mi koncentrált sósavból kiindulva a 10. példa szerinti eljárással 0,8 g (96%) színtelen igen higroszkópos habszerű terméket nyerünk. C15H25C13N6 (395,79). 1 H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 6= 1,53-2,20 (m) 4H, 2,69-3,0 (m) 4H, 3,1-3,4 (m) 4H, 4,85 (széles) 7H, 7,39 (s) 1H, 7.94- 8,16 (m) 1H, 8,53-8,93 (m) 4H, ppm. 14. példa N1 -Benzoil-N1 -f4-(3-metoxi-píridiri-2-i3)-butílj-N* -(3-(J H-imidazol4-il)-propil]-guanidin /(14) képletű vegyület/ 3,48 g (10 mmól) N2-Benzoil-N1-[3-(4-imidazolil-propil]-0-fenil-izokarbamídot és 1,80 g (10 mmól) 2-(4-amino-butil)-3-metoxi-piridint 50 ml etanolban 20 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen etil-acetát/etanol (80:20) eleggyel kromatografáljuk. A főfrakdóból az oldószer elpárologtatása után 3,67 g (84%) benzoil-guanidint nyerünk színtelen olaj formájában. Cj4H30N602 (434,35). 1 H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 6= 1,55-1,84 (m) 4H, 1,92 (kvint) 2H, 2,67 (t) 2H, 2,84 (t) 2H, 3,23-3,50 (m) 4H, 3,86 (s) 3H, 4,85 (széles) 3H, 6,87 (s) 1H, 7,12-7,50 (m) 5H, 7,60 (s) 1H, 7,96-8,21 (m) 3H, ppm. 15. példa N1 -[4-(3-Metoxi-piridin-2-il)-bulil]-N3 [3--(1 H-imidazol441)-propil]-guanidin trihidroklorid /(15) képletű vegyület/ 0,75 g (1,7 mmól) N2 -Benzoil-N1 [4-(3-metoxi-piridin-2-il)-butil]-N3-[3-(lH-imídazol4-il)-propil]-guanidint és 15 ml koncentrált sósavat 18 órán át visszafolyatás mellett forralunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel 30 mi re hígítjuk és 4x 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután szűrjük és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot kétszer 20 ml abszolút etanollal elkeverjük, majd betöményítjük. Ily módon 0,74 g (98%) színtelen, amorf kristályos anyagot nyerünk, amely igen higroszkópos. Ci V Hj9C13 NéO (439,81). 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): <5= 1,57-2,25 (m), 6H, 2,89 (t) 2H, 3,02- -3,48 (m) 6H, 4,12 (s) 3H, 4,8 (széles) 7H, 7,47 (s) 1H, 7,88-8,45 (m) 3H, 8,90 (d) IH ppm. 16. példa N2 -Benzoil-N1 -[4-(5-bróm-3-metil-piridin-2-il)-butil]-N3~[3-(lH, imida/,ol4-il)-propil]-guanidin /(l 6) képletű vegyület/ 3,48 g (10 mmól) N2-Benzoil-N* (3-(4-imídazolil)propilj-O-fcnil-izokarbamidot (0041359. számú európai szabadalmi leírás) és 2,43 g (10 mmól) 2-(4-amino-butil)-5-bróm-3-metil-pirídint 50 ml etanolban 18 órán át forralunk, majd a betöményítés után visszamaradó olajos anyagot szilikagélen etil-acetát/etanol (80:20) eleggyel kromatografáljuk. A fő frakcióból betöményítés után színtelen szilárd anyag formájában, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk, nyerjük a terméket, mennyisége 2,48 g (50%), op.: 126,5— -127,8 °C. C2 4 H2 9 BrNé 0(497,44). 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 6= 1,60-2,19 (m) 6H, 2,32 (s) 3H, 2,62-3,00 (m) 4H, 3,45-3,67 (m) 4H, 5,0 (széles) 3H, 7,04 (s) 1H, 7,47-7,70 (m) 3H, 7,80 (s) 1H, 7,95 (d) 1H, 8,38 8,49 (m) 2H, 8,61 (d) 1H, ppm. 17. példa N* .[4-(5-Brónv3-metil-pirídin-2-il)-buül]-N3 - -[3-(l H-imidazol4-il)-propil]-guanidin-trihidroklorid /(17) képletű vegyület) 1,00 g (2 mmól) N2-Benzoil-N1 -[4-(5-bróm-3-metii-píridin-2-il)-butil]-N3 -[3-(lH-inúdazo!4-il)-propil]guanidini 20 ml koncentrált sósavban 18 órán át foríalunk, majd a reakdóelegyet lehűtjük és vízzel 40 ml-re hígítjuk, majd 4x20 ml dietil-éterrel extraháljuk, szűrjük, és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot 20 ml abszolút etanolban felvesszük és betöményítjük. Az ily módon kapott nyers terméket ezután nátrium-metíláttal bázissá alakítjuk és alumínium-oxidon etil-acetát/metanol (1:1) elegygyel kromatografáljuk. A fő frakciót ezután betöményítjük, 5 ml vízben felvesszük, 0,5 ml koncentrált sósavval elkeverjük és vákuumban betöményít-198.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
