198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 képzett sók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként alkalmazhatjuk gyógyszerkészítményekben, amelyeket ismert eljárások szerint gyógyszerészeti hordozóanyagokkal és hígítóanyagokkal állítunk elő. E gyógyszerkészítmények egyaránt alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban. A gyógyszerkészítmények lehetnek orális, bukkális, helyi, parenterális vagy rektális adagolásra alkalmas készítmények. Az. orális készítmények lehetnek tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szirupok vagy szuszpenziók, amelyeket ismert módon alkalmas hígítószerek alkalmazásával állítunk elő. A bukkális készítmények lehetnek tabletták vagy egyéb porkészítmények, amelyeket szintén ismert eljárások szerint állítunk elő. A parenterális készítmények lehetnek bolus-injekciókészítmcnyek vagy infúzió céljára kialakított készítmények és előállíthatok egységdózisok vagy ennél nagyobb adagokat magukban foglaló kiszerelés formájában is, amely utóbbiak még konzerválószereket is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, olajos vagy vizes hordozóanyagokkal előállítva, amelyek még további segédanyagként szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket is tartalmazhatnak. A hatóanyagot porkészítmény formájában úgy is alkalmazhatjuk, hogy azt felhasználás előtt alkalmas higítóanyaggal, például steril, nem lázkeltő vízzel keverjük el. A rektális készítmények lehetnek kúpok vagy beöntésre alkalmas készítmények, amelyet szintén ismert módon alkalmas hordozóanyagokkal, például kakaóvajial vagy glicerinnel elkeverve állítunk elő. A helyi alkalmazásra alkalmas készítmények lehetnek krémek, kenőcsök, gélek, lemosószerek, púderek vagy spray-k, amelyeket ismert módon állítunk elő. Orális készítmények esetében az alkalmas adag S mg-1 g hatóanyag naponta, a beteg állapotától függően. Egyes esetekben azonban a betegtől, annak a gyógyszertől való érzékenységének, az adagolás módjának, idejének és időtartamának függvényében a fenti mennyiségtől el is lehet térni, tehát annál nagyobb vagy kisebb adag is alkalmazható. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeknek eddig még nem tapasztalt újszerű gyógyászati hatása van. A találmány szerinti új vegyületek Hí-antagonista és Hj-agonista hatást egyaránt mutatnak. A fenti gyógyhatásokat ismert eljárások segítségével mutattuk ki: Hj-antagonista hatás a pA2-érték meghatározásával (Arunlakshana, O és Schild, H.O. /1959/, Some quantitative uses of drug antagonists, Br. J. Pharmacol. Chemother., 14, 48—58) és a H2-agonista hatás meghatározása a pD2- -hatás kimutatásával (Van Rossum, J. M. /1963/, Cumulative dose-response curves 11. Technique for making of dose response in isolated organs and the evaluation of drug parameters, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143,299-307). A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze. A farmakológiai adagokat tengeri malacok izolált szívpitvarán (átrium) és ileumán mértük. Farmakológiai adatok Példa szerinti PD vegyület PDj -érték (átrium) pAj -érték (ileum) 10. 6,05 6,95 12. 6,70 6,25 17. 5,92 8,49 51. 7,17 5,50 60. 6,54 5.64 78. 7,17 7,20 105. 7,29 5,91 121 7,29 5,70 127. 7,40 7,28 1. példa a) N-Benzoil-difenil-imido karbonát (la) képletű vegyület) 21 g (104 mmól) benzoil-izodanid-dikloridot és 20,5 g (218 mmól) fenolt etil-acetátban oldunk és hűtés mellett hozzácsepegtetünk 45 ml piridint. Ezután 30 perc elteltével a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot benzollal elkeverjük, és a kiváló piridinium-kloridot leszűrjük. A benzolt ezután vákuumban eltávolítjuk, anrikoris barnás színű olaj marad vissza, amelyet hűtőszekrényben kikristályosítunk. A kapott kristályos anyagot szobahőmérsékleten éterrel többször elkeverjük, és a minden esetben visszamaradó oldhatatlan maradékot leszűrjük, majd az éter extraktumokat egyesítjük, vákuumban betöményítjük, és hűtőszekrényben kikristályosítjuk. Ily módon 23,7 g (72%) terméket nyerünk színtelen kristályos anyag formájában, amelynek olvadáspontja, éterből való átkristályosítás utáni 08 °C. IR(KBr): 1710(0=0), 1645 cm1. Elemanalízis a C2oH,sN03 képletű vegyületre: számított: C: 75.70, H: 4,76, N: 4,41%, mért: C: 75,72, H:4,70, N:4,47%. MS: m/z (reí.int. /%/= 224 (/M -93f, 24), 105 (ÍC6H5COf, 100), 94 (/C6HsOH/*,9),77-(/C6H5/\ 83). 1H-NMR adatok: (CDClj TMS belső standardként): 5= 7,2-7,55 (m) 13 H, 7,93 (m), 2H ppm. b) N-benzoil-0-fenil-N’-[3-(3-piperidino-meti]-fenoxi)-propiI]-izokarbamid (lb) képletű vegyület 2,48 g (10 mmól) 3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-amint és 3,17 g (10 mmól) N-benzoil-difenil•imido-karbonátot 20 ml éterben 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot metanolban oldjuk, és csepegtetve addig adunk hozzá vizet, amíg megzavarosodik. Ezután a reakcióelegyet hűtőszekrényben kristályosítva 4,4 g (93%) N-benzoü-0-fenil-N’-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propU]-izokarbamid válik ki színtelen kristályos anyag formájában, op.: 67 °C. Elemanalízis a C29H33N303 képletű vegyületre: számított: C: 73,86, H: 7,05, N: 83)1%, mért: C: 73,82, H: 7,15, N: 8,89%. 198 024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
