198020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-2-piridon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 (36.), I -hidroxi-4-metil-6-(2-feniI-fenoxi-metii)-2-piridon.j o.p. 179 °C (37.), 6-(2-benzil-fenoxi-metil)-l - -hidroxi-4-metjl-2-púidon, o.p. 155 °C (38.), 1-hidroxi-3,4-dimeti!-6-[3-(naft-l -il-metil-tio)-fenoxi-metil|-2-piridon, o.p. 143 °C (39.), 6-(2,4-dibróm-6-fenil-fenoxi-metil)-l -hidroxi-4-metií-2-piridon, o.p. 130 °C (40.), 6-[4-(4 klör-fenoxi)-fenoxi)-fenoxi-metil]-l --lűdroxi-4-metil-2-piridon, o.p. 100 C (41.), 6-[3-(4- -klór-benzil-oxi)-fenil-tio-metilj-l-hidroxi-4-metil-2- -piridon, o.p. 94 °C (42.), ó-ld-fklói-fenil-tnTffenoxi-metil]-l-hidroxi-4-metil-2-piridon, o.p, 158 C (43.), l-hidroxi-6-[4-(4-metoxi-fenil-tiu)-lénoxi-metil j-4-metjl-2-piridon, o.p. 162 °C (44.), l-hidroxi-4-metiI-6- -(3-(fenoxi-etoxi)-fenoxi-metilJ-2-piridon, o.p. 148 °C (45), 6-|4-(4-klór-fenoxj-propoxi)-fenoxi-metil]-l - -hidroxi-4-metil-2-piridon, o.p. 162 °C (46.), 6-[3- -(4-klór-fenil-tiú-propil-tio)-fenoxt-metil]-l -hidroxi-4- -metil-2-pirldon, o.p. 102 °C (47.), 6-[3-(4-klór-fenil-tio-butoxi)-fenoxi-metil]-l -hidroxÍ-4-metil-2-piridon, o.p. 104 °C (48.), 6-[3-(4-klór-lenil-tio-ctoxi-etox(i)-fenoxí-metil]-l-hidroxi-4-metil-2-piridon, o.p. 98 °C (49.), 6-[4-(a, a-dimetil-4-metoxí-benzil)-fenoxi-metil]-l-hidroxi-4-metil-2-piridon, o.p. 156 °C (50.), 6- { 3-[l-(4-klór-fenil-tio)-2,2-dimetil-prop-3-il-tio]-fenoxi-metil} l-hÍdroxi-4-tnetil-2-piridon, o.p. 134 °C (51.), 6-. { 4.[l-(4-klór-fenil>but-2-én4-il-oxil-fenoxi-metil } -I -hidroxi-4-metiI-2-piridin, o.p. 167 °€ (52.), 6-[3^4-klór-fenil-tio-etoxi-etoxi-etil-tio)-fenoxi-metil]-l-liidroxi-4-metil-2-pjridon, o.p, 95 C (53 ), 6-{4-[ 1 -(4-klór-fenil)-pent-5-il)-fenoxÍ-metil]-l - -hidroxi-4-metil-2-piridon, o.p. 159 °C (54 ). A találmány szerinti vegyületeket különböző, önmagában ismert módon állíthatjuk elő, pl. úgy, hogy (Ili) általános képlett! 6-halogén-metil-2 piron-származékokat (FV) általános képletű, adott esetben megfelelően szubsztituált fenolokkal vagy tiofenolokkal reagáltatunk, majd a keletkező (V) általános képiétű aril-oxi-metil-piron- illetve aril-tio-metil-piron-származékokat hidroxil-aminnal hidroxi-piridon-származkokká alakítjuk. Az alkilezést célszerűen protikus vagy aprotikus oldószerben, mint metanolban, etanolban, izopropanolban, acetonba, acetonitrilben. etilénglikol-dimetil-éterben, dietilénglikol-dimetil-éterben, dimetilformamídban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre, előnyösen aprotikus oldószert alkalmazunk. A felszabaduló hidrogén-halogenidet legalább ekvivalens mennyiségű szervetlen vagy szerves bázissal kötjük meg, ilyenek pl.: nátrium- vagy kálium-hidroxid, nátrium-, kálium- vagy kalcium-karbonát, trietil-amin, tributil-amin, piridin, 4-dimetil-amino-pirldin, diaza-biciklononán, N-metil-piperidin stb. A reakciókat általában szobahőmérséklet és kb. 80 °C közölt hajtjuk végre, bizonyos esetekben azonban jelentősen magasabb vag^ alacsonyabb hőmérséklet — mint kb. 110 vagy 0 C - alkalmazása előnyös lehet. A 2-piron-származékok l-hidroxi-2-piridon-származékokká való átalakításánál a hidroxil-amint általában szervetlen vagy szerves savakkal előnyösen sósavval, kénsavval vagy ecetsavval - képzett sói, formájában alkalmazzuk, a hidroxil-ammóniumsóra számítva legalább egy ekvivalensnyi bázis jelenlétében. A hidroxil-ammóniumsó mennyisége a pironra számítva legalább mintegy 1 mól, a reakciósebesség és a hozam növelése érdekében azonban előnyös, ha egy mólra számítva kb. 2—10 mól felesleget alkalmazunk és ezt a mennyiséget a reakció folyamán több részletben adagoljuk. Bázisként szerves és szervetlen bázisok egyaránt szóba jöhetnek. A szerves bázisok sorában előnyösen alkalmazhatók az amino-piridin(-származékok) és az imidazol-(-származékok) mint 2-amino-piridin, 2-amino-pikolin, 2-metil-amino-piridin, ímidazol és 2-metil-imidazol, szervetlen bázisként főleg az alkálifémek karbonátjai részesülnek előnyben (Li2C03, Na2C03, K2C03, NallCOj, KHCOj, Rb2C03, CsIlC03 stb). Az említett szervetlen bázisok közül különösen alkalmasak a nátrium és a kálium karbonátjai és hidrogén-bikarbonátjai, mindenekelőtt a Na2CQ3. A szerves bázisokat általában 1—20 mól, előnyösen kb. 3- 10 mól mennyiségben alkalmazzuk a beadagolt píron 1 móljára számítva, és ezek egyidejűleg oldószerként is szolgálnak, így gyakorlatilag az a feltétel is teljesül, hogy a hidroxil-ammónium-só mellett legalább 1 ekvivalens bázis is jelen van. Természetesen e bázisok keverékeit is alkalmazhatjuk, például a rendszer olvadási tartományának csökkentése céljából, amennyiben alacsonyabb hőmérsékleten kell dolgozni. A reakciókat általában kb. 20 és 150 °C között, előnyösen kb. 50 és 100 °C között folytatjuk le. A szervetlen bázisok használata esetén - mint a szerves bázisoknál célszerűen az alkalmazott anyagok egyikét a hidroxil-ammóniuni-sóhoz viszonyítva legalább kb. ekvivalens mennyiségben adagoljuk. Pl. a hidroxil ammóniutn-só egy móljához legalább 1/2 mól Na2COj-t vagy I mól NalIC03-t kell alkalmazni. A szervetlen bázisokat is használhatjuk egyenként vagy tetszés szerinti keverékben. Annak az eljárásváltozatnak a végrehajtásánál, melynél szervetlen bázisokat használunk, a 2-piront előnyösen összekeverjük a hidroxil ammóniumsóval — itt előnyösen a hidroxil-ammónium-szulfáttal — és az alkáli-karbonáttal és/vagy -hidrogén-karbonáttal, és a kapott kristályos kását addig melegítjük, míg a píron teljesen át nem alakul, a keletkező 2-piridont a szervetlen sók elválasztása után közvetlenül — vagy még inkább egy szerves bázis sójaként pl. etanol-amin-sóként elkülönítjük. fűinél az eljárásváltozatnál a 120 °C hőmérsékletet semmiképpen sem szabad túllépni. Az előnyös hőmérséklet 50 °C fölött, célszerűen 60-105 °C között van. Akár szerves, akár szervetlen bázisokat alkalmazunk az eljárásváltozatnál, inert oldó- illetve hígítószereket is használhatunk. Általában ugyan erre nincs szükség, de egyes esetekben ezek az anyagok előnyöket is biztosíthatnak. Az oldó- illetve nlgltószereket többnyire csak kis mennyiségben adagoljuk, ez legföljebb a teljes reakcióelegy kb. 50 tömeg%-a, előnyösen kb 3 15 tömeg%-a. Az oldó- vagy hígítószerek polárisak vagy apolárisak, vízzel keverhetők vagy nem keverhetők egyaránt lehetnek. Pl. a következő anyagokat használhatjuk: víz, kismolekulájú alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol, etilén-glikol, etilén -glikol-monometil-éter és propilén-glikol, savamidok, mint dimetil-formamid és dietii-formamid, éter, mint diizopropil-éter, klórozott szénhidrogének, mint klór-benzol, nitrilek, mint acetonitril, alifás, eikloalifás vagy aromás szénhidrogének. A 6-halogén-metil-2-piron-származékokat, különösen a klórvegyületeket például a Chemische Berichte 100 (1967), 658. oldalán leírt módon állíthatjuk elő. 198.020 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
