198018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 198.018 Elemzési eredmények a CioHjsNjO x HC1 (molekulatömeg: 218,728) képlet alapján: számított: C: 54,91, H: 8,76, N: 12,81%, 5 talált: C: 54,68, H: 8,72, N: 12,71%. 19. Példa 1 -(2-Propinil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbox- ..« aldchid-O-metil-oxim-hidroklorid A 17. példában ismertetett módon ^járunk el, propinil-bromidot használva. Így a 229 C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a Ci0Hi4N2O x HC1 (mole- 15 kulatömeg: 214,696) képlet alapján: számított: C: 55,94, H: 7,04, N: 13,05%, talált: C: 56,02, H: 7,07, N: 12,88%. térfogatarányú elegyét használva. Ekkor 1 g mennyiségben olajat kapunk, amelyet 5 mmHg nyomáson 125 130 X-on desztillálunk. Az ekkor kapott olajat feloldjuk vízmentes dietil-éterben, majd a kapott oldatot gáz alakú hidrogén-kloriddal kezeljük. A kapott hidrokloridsót metanol és dietil-éter elegyéből átkrislályosítva a 168—169 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C)0H16N30 x HC1 (mole-kulatömeg: 216,712) képlet alapján: számított: C. 55,42, H: 7,91, N: 12,93%, talált: C: 55,14, H: 7,82, N: 12,76%. 23. Példa 1 -Metil-1,2,5,6-tetrahidropirldin-3-karboxaldehid-0 2-butenil-oxim-hidroklorid 20. Példa 1-Ciklopentil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxim-hidrokiorid A 18. példában ismertetett módon járunk el, dklopentil-promidot használva és 60 °C-on 8 órán át melegítve. Így a 213 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési predmények a C| jH2oN20 x HC1 (molekulatömeg: 244,766) képlet alapján: számított: C: 58,89, H: 8,65, N: 11,45%, talált: C: 58,62, H: 8,49, N: 11,38%. 21. Példa A 22. példában ismertetett módon járunk el.kiin- 20 dulásl anyagként 3,5 ml krotil-bromidot és3,8gl-metil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-aldoximot használva és a reakdóelegyet vissjafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forralva. Így 1,78 g mennyiségben olajat kapunk, amelyet 3 mmHg nyomáson 160-165 pc X-on desztillálunk. Az így kapott olajból képzett hidrokloridsó 164-165 °C-on olvad bomlás közben. Elemzési eredmények a C, iHlgN20 x HQ (molekulatömeg: 230,739) képlet alapján: számított: C: 57,26, H: 8,30, N: 12,14%, talált: C: 54,04, H. 8,28, N: 11,99%. 3q A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel végzett farmakológiai kísérleteket ismertetjük a következőkben. 1,2,5,6-Tetrahidropi ridin-3 -karboxal dehid -O-propargil-oxim-hidroklorid A 12. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 1,47 g, a Chem. Bér. 40, 4685 (1907) szakirodalmi helyről ismert 1,2,5,6-tetrahidro píridin-3-karboxaldehid-hidrokloridot és 1,07 g, a 3.398.180 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeri O-propargil-hidroxilamln-hidrokloridot használva. Így 1,2 g mennyiségben a 202 °C olvadás pontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a CjH^NjO x HC1 (molekulatömeg: 200,676) képlet alapján: számított: C: 53,87, H: 6,5, N: 14,12%, talált: C: 53,64, H: 6,53, N: 13,96%. 22. Példa 1 -Metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3 -karboxaldehid-O-allil-oxim-hidroklorid 0,5 g fémnátrium 20 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 2,7 g, a J. Pharm. Sdences 56 (9), 1190 (1967) szakirodalmi helyről ismert N-metil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-aldoxímot, majd ezután a kapott elegyhez lassan hozzáadunk 1,67 ml allil-bromidot. A reakdóelegyet ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd 60 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist sós vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 95:5 Akut toxidtás 35 A kísérletekhez 22- 24 g súlyú, hím egereket (CD,, Charles Rivers törzs) használunk, 16 órás éheztetés után. A kísérleti vegyületeket orálisan adjuk be 1000, 500, 250, 125, 62, 31 és 16 mg/kg dózisban. A mortalitást a kezelést követő 7 napon át vizsgáljuk. 40 A példa száma-------2. 3. 4. 8. 9. 10. 11. 50 12 are collne -hidrob romid 250 75 350 500 750 100 30 175 175 60 600 Tengeri malacok vékonybelén végzett kísérlet Dekapitálással leölt tengeri malacokból eltávolítjuk 55 a vékonybelet, majd az Így izolált vékonybelet felfüggesztjük olyan für '»ben, amely 10 ml Tyrode-féle oldatot tartalmaz, 37 °C-ra van termosztálva, illetve 95 térfogat% oxigéngáz és 5 térfogat% szén dioxid gáz elegyével van levegőztetve. A kísérleti vegyületek öszszehúzó hatását mérjük rögzítő berendezéshez csat- 60 lakoztatott izometriás erőátvivő segítségével. A ki; 8
