198017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-piperidin-2-karbonsav-2,6-dimetil-anilid előállítására
1 2 6x 105 Pa nyomáson. A bázis felszabadítását 155 liter 25%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal végezzük. 147,33 kg (96%) 1 -metil-piperidin-2-karbonsav-(2,6- -dimetil-anilid)-et kapunk, op.: 150- 152 °C. A vékony-rétegkromatográfiás vizsgálatnál egyetlen folt jelenik meg. Rp 0,50. Termelés a kiindulási piridin 2-karbonsav-(2,6-dimetil-anilid)-re számolva: 90%. A kapott’ terméket 1100 liter etil-acetátban oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük, szűrjük, és a szűrlethez 10 12% sósavat tartalmazó etil-acetátot csurgatunk 2—3 közötti pH-érték eléréséig. A kivált kristályos anyagot centrifugáljuk, 50 liter etil-acetáttal mossuk, szárítjuk. 160,7 kg (95%) 1-metil-piperidin-2-karbonsav-(2,6-dimetil-anilid)-hidrokloridot kapunk, op.: 254—256 °C. 3. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a katalitikus hidrogénezést 6xl06 Pa nyomáson és 50 °C-on végezzük. 94 kg (95,5%) l-metil-piperidin-2-karbonsav-{2,6- -dimetil-ani!id)-et kapunk, op.: 148-151 °C. A vékony-rétegkromatográfiás vizsgálatnál a főfolt (Rf= 0,50) mellett kis szennyező főit (Rr= 0,46) is megjelenik, amely az 1 -metil-piperidin-2-Karbonsav-(2,6-dimetil-ciklohexil)-amid-acetátnak felel meg. összehasonlító példa (A 869.978. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás 1. példájának reprodukálása 25 mólos léptékben A) 5,65 kg (25 mól) piridin-2-karbonsav-(2,6-dimetil-anilid), 3,15 kg (25 mól) dimetil-szulfát és 12,5 kg xilol elegyét 4 órán át kevertük 130- 135 °C-on, majd további 12,5 kg xilolt adtunk a reakdóelegyhez, és lehűtöttük 10 °C-ra. A kivált darabos kvaterner sót centrifugáltuk és 2x2 kg xilollal mostuk. (A darabos anyag zárványai ilyen módon nem távolíthatók el.) Szárítás után 8,75 kg (100%) 1 -metil-piridin-2-karbonsav-(2,6-dimetil-anilid)-metoszulfátot kaptunk, op.: 165- 170°C. A kvaterner sót 50 liter 25%-os ecetsavban oldottuk, az oldatot autoklávba töltöttük, hozzáadtunk 400 g platinaoxid katalizátort, az autoklávot először nitrogéngázzal, majd hidrogéngázzal átöblítettük és hidrogéngázzal 5x10s Pa nyomást állítottunk be 60 °C-on. Hidrogénfelvétel nem történt, ezért további hidrogéngáz bevezetésével a nyomást fokozatosan növeltük. A redukció 6xl06 Pa nyomáson indult be 60 °C-on, azonban a hidrogénfelvétel igen lassú volt, ezért a nyomást 8xl06 Pa értékre növeltük. A redukcióhoz szükséges számított hidrogénmennyiség felvétele után a redukciót leállítottuk, a szuszpenziót szűrtük, és a szűrletből mintát vettünk, amellyel vékony-rétegkromatográfiás vizsgálatot végeztünk az 1. példában megadott körülmények között. Három foltot kaptunk: l-metil-piridin-2-karbonsav-(2,6-dimetil-anilid)-acetát (kiindulási vegyület acetátja) R<= 0,05. l-metil-piperidin-2-karbonsav-(2,6-aimetil-anilid)-acetát (kívánt termék acetátja) Rp= 0,50. l-metil-piperidin-2-karbonsav-(2,6xiimetil-dkIohexil)-amid-acetát (melléktermék) Rp= 0,46. A foltok mérete alapján a termék mennyisége mintegy 50 60%, míg a kiindulási vegyület és a melléktermék mennyisége körülbelül 20- 20%. A katalizátor kiszűrése utáni szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, a visszamaradó olajat 17,5 liter vízben melegen oldottuk, derítettük, szűrtük, az oldatot 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal plí=12 érték e állítottuk be. Olaj vált ki, amelyet nem tudtunk kristályosítani. B) A fenti A) pont szerint előállítottuk 8,75 kg kvaterner sót, majd 60 liter abszolút etanolból átkristályosítottuk. A kapott 7,35 kg (84%) tisztított kvaterner sót ismét csak 6xl06 Pa feletti nyomáson lehetett redukálni, hasonló eredménnyel, amin- azt az A) pontban ismertettük. C) A fenti A) pont szerint előállítottunk 8,75 kg kvaterner sót, 60 liter abszolút etanolból átkiistályoűtottuk, a kapott tisztított anyagot 50 liter abszolút etanolból ismét átkristályosítottuk. 6,24 kg (71,4%) tisztított kvaterner sót kaptunk, ezt 4x10s Pa nyomáson tudtuk redukálni, hasonló eredménnyel, amint azt az A) pontban leírtuk. Dj A fenti A) pont szerint előállított 8,75 kg kvaterner sót, ezt abszolút etanolból háromszor átkristilyosítottuk, 5,36 kg (61,3%) tisztított kvaterner sít kaptunk, op.: 169 171 °C. Ezt 30liter 25%os tcetsavban oldottuk, autoklávba töltöttük, 200 g platinaoxidot adtunk hozzá, és 5xl05 Pa nyomáson és 60 °C-on hidrogéneztük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a redukciót leállítottuk, a szuszpenziót szűrtük, és a szfirletből vett mintával vékony-rétegkromatográfiásan vizsg Hatot végeztünk az 1. példában ismertetett körűim ínyek között. Egyetlen foltot kaptunk, Rp= * 0,50. A szűrletet bepároltuk csökkentett nyomáson, a visszamaradó olajat 10 liter vízben melegen oldottuk, derítettük, szűrtük, a szűrlet pH-értékét 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 12-re állítottuk be. A szilárd anyag alakjában kivált terméket szűrtük, 2x1 liter vízzel mostuk és szárítottuk. 3,56 kg (95%) l-metil-piperidin-2-karbonsav-(2,6- -dimctil-anilid)-et kaptunk, op.: 150—152 °C. Termeié; piridin-2-karbonsav-(2,6-dimetil-anilid)-re számolva: 58%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1: Eljárás az (1) képletű 1-metil piperidin-2-karbonsav-^,6-dimetil-anüid) vagy gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sója előállítására, piridin-2-karbonsav-(2,6 dimetil-anilid) dimetil-szulfáttal vagy metil-halogeniddel aromás szénhidrogénben vagy halogénezett aromás szénhidrogénben történő kvatemerezésével előállított (11) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése monometil-szulfátion vagy halogenidion, katalitikus hidrogénezéssel történő redukciója, kívánt esetben a képződő (111) általános képletű vegyületből, ahol A jelentése a fenti, az (1) képletű bázis felszabadítása és kívánt esetben az (1) képletű vegyület szervetlen vagy szerves savval történő kezeléssel savaddídós sóvá alakítása útján, azzal jelleme zve, hogy a (11) általános képletű vegyületet az el őállítási reakdóelegyéből annak vizes extrakdójával vízbe átoldjuk, és a kapott vizes oldatot katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá palládium kata-198.017 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
