198016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolgyűrűvel kondenzált cikloalkán-, oxa- és tiaciklo-alkán-transz-1 2-diamin származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 vegyület lüdrokloridsójává. Az utóbbi olvadáspontja 222-223 °C. /alfa/|)5= ♦ 63,0° ± 0,8° (c= 1,0 etanol). B. (- )-transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l-il)-l,2,3,4-tetrahidro-naft-l-il/-fenil-acetamid és hidrokloridsója A fenti A. résznél ismertetett kristályosításnál visszamaradt anyalúgokboz fölöslegben vett vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, majd az így kapott szabad bázist nem természetes eredetű borkősavból nyert (*)-dibenzoil-borkősav-monohidráttal reagáltatjuk. Ekkor 0,616 g mennyiségben a 157-158 C olvadáspontú entantlomersót kapjuk. Ezt a sót azután szabad bázissá, majd az utóbbit a cím szerinti vegyületnek megfelelő hidrokloridsóvá alakítjuk. Az utóbbi olvadáspontja 221-222 °C. /alfa/jj = -63,6° (c= 1,0, etanol). 6. Példa Transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2,3-dihidro-2- (pirrolidin-1 -il)-] H-indén-1 -il/fenil-acetamid-hidroklorid 1. lépés: transz-2,3-dihidro-2-hidroxi-l-(pirrolidin-1 -il)-l H-indén 34,2 g indénből lmuta, M. és Ziffer, H. által a J. Org. Chem., 44. 1351 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással előállított 1,2-epoxi-2,3-dihidro-lH-indént előállítása után azonnal 50 ml pirrolidinnel reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet (amelyben exoterm reakció megy végbe) 15 percre félretesszük. Ezt követően a fölös pirrolidint csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot vákuumdesztillálásnak vetjük alá. Így 10,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek forráspontja 148-150 °C 0,25 torr nyomáson. 2. lépés: transz-2,3-dihidro-l-(metil-amino)-2-(pirrolidin-1-il)-l H-indén Keverés és 0-5 °C-on végzett hűtés közben 5,5 g transz-2,3-dihidro-2-hidroxi-l-(pirrolidin-l -il)-l H-indén és 6 ml trietil-amin 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként gyors ütemben hozzáadjuk 6 g metán-szulfonil-klorid 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 100 ml 33%-os\ etanolos metil-amin-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át keverés közben forraljuk és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot egymás után 2 n nátrium-hidroxi-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó folyadékot vákuumdesztillálva 6,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek forráspontja 118-120 °C 0,25 torr nyomáson. 3. lépés: transz-3,4-diklór-N-mctil-N-/2,3-dihidro-2- -(pirrolidin-l-il)-l H-indén-1-il/-fenil -a cetamid-hidroklorid Az előző lépés szerinti köztitermékből 5,4 g 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés közben egyszerre hozzáadjuk 5,2 g 3,4-diklór-fenil-ecetsav, 5.2 g diciklohexil-karbodiimid és néhány mg 4-(dimetil-amino j-piridin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyéhez. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd szűrjük. A kiszűrt csapadékot kis mennyiségű vízmentes tetrahidrofuránnal átmossuk. Az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot feloldjuk 50 ml vízmentes dietil■éterben. Az így kapott oldatot ezután szűrjük a kis mennyiségű oldhatatlan rész eltávolítása céljából, majd a tiszta szűrletet hozzáadjuk fölöslegben vett dietil-éteres sósavoldathoz. A kiváló rag&dós hidrokloridsóról a folyadékot dekantálással eltávolítjuk, majd vízmentes dietil-éter alatt a csapadékot finom porrá törjük össze. Ezután elválasztjuk, majd 50 ml acetonitrilben rövid időn át forraljuk és viszszahűtése után szűréssel elkülönítjük. A kapott színtelen kristályos anyag dietil-éteres mosása, majd levegőn szárítása után 6,1 g mennyiségben a 233- -235 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 7. Példa Transz-3,4-diklór-N-metil-N-/3,4-dihidro-3- -(pirrolidin-1 -il)-2H-benzopirán-4-il/-fenil-acetamid és hidrokloridsója 1. lépés: benzopirán ■ Dean-Stark típusú vizelválasztó feltéttel ellátott viszafolyató hűtő alkalmazásával 30 g (0,02 mól) 4-kromanol, 200 ml benzol és 200 mg 4-toluol-szulfonsav keverékét addig forraljuk, míg víz különíthető el (erre kb. 3 órán át van lehetőség). Ezt kővetően az elegyet egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karboi>át-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor egy csaknem szintelep folyadékot kapunk, amelyet vákuumdesztillálunk. Így 20,2 g (76,4%) mennyiségben benzopiránt kapunk, amelynek forráspontja 73-78 °C 3 torr nyomáson. 2. lépés: 3,4-dihidro-4-(metil-amino)-3-(l-pirrolidino)-2H-l-benzopirán Igen intenzív keverés közben 0-5 °C-on 11,4 g (0,087 mól) benzopirán 300 ml metilén-kloriddal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 19,0 g (80-85%-os tisztaságú, közel 0,09 mól) 3-klór-peroxi-benzoesavat. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0-5 °C-on 3 órán át keverjük, majd kis adagokban további 5 g 3-klór-peroxi-benzoesavat adagolunk. A reakcióelegyet 0-5 °C-on további 1 órán át keveijük, majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, egymás után hideg telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, hideg 10%-os vizes nátrium-szulfid-oldattal és végül vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 25 ml pirrolidint, majd az így kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz további 10 ml pirrolidint adunk, a kapott keveréket rövid időn át 80 °C-ra melegítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, majd a kapott oldatot 200 nil 1 n sósavoldattal extraháljuk. A savas extraktumot még egyszer dietil-éterrel extraháljuk, és az éteres extraktumot elöntjük. A vizes fázist lehűtjük, majd óvatosan 20%-os vizes nátrium-hidroxi-oldattal meg-198.016 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
