198015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált oxindol-3-karboxamid-származékok előállítására
1 2 A találmány 1 -szubszti tuált oxindol-3-karboxamid-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Az arthritis deformanst, amelyben a lakosság 3-4%-a szenved, az ízületek gyulladása és fájdalma jellemzi. Jóllehet, az arthritis deformans kórokát nem ismerjük egészen, de mind szteroid és nem szteroid gyaulladásgátló gyógyszereket használunk e betegség tüneteinek a megszüntetésére. Az utóbbi nem-szteroid gyulladásgátló szerek hatóanyagai körébe tartoznak a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek. A hatásos nem -szteroid gyulladásgátló hatóanyag a piroxikám, a 4hidroxi-2-metil-N-(2-piril)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid a 3.643.453. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból ismert. Munkánk során felismertük, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható új oxindolok csoportja jól alkalmazható fájdalomcsillapító és gyulladásgátló szerek hatóanyagaként. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek az (1) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben X hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metücsoport, nitrocsoport, 2-4 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy tenoilcsoport, Y hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy benzoil.csoport. Rí hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy két fluor-, klór- vagy brómatommal, vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, piridil-, tienil- vagy tiazolilcsoport, és A -NHR2, -Rj vagy -NH-CO-R3 általános képletű csoport. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás az (Ib), (le) és (ld) általános képletű vegyületek előállítására. Az (lb) átalános képletben X, Y, R2 a fenti, Rj hidrogénatom vagy egy vagy két fluor-, klór- vagy brómatommal, trifluor-metü-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilusoport. Az (Ic) általános képletben X hidrogén-, klór-, fluor-j brómatom vagy trifluor-metil-csoport, Y hidrogén-, klór-, fluor-, brómatom vagy trifluor-metil-csoport, Rí 1—5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy két fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoport, tienil-, tiazolil- vagy piridilcsoport, és R3 1 -4 szénatomos alkilcsoport. Az (id) általános képletben X hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, Rj hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben fluor- vagy klóratommal szubsztituált fenilcsoport, és R3 1 —4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport. Különösen előnyösek ezek közül a vegyületek közül azok, amelyek általános képletében X és Y mindegyike hidrogénatom, amelyekben X jelentése klóratom és Y jelentése hidrogénatom, továbbá amelyekben X jelentése klóratom és Y jelentése fluoratom. Az (1) általános képletű vegyületek jól alkalmazhatók gyógyszerkészítmények alakjában gyulladásos betegségek kezelésére és fájdalomcsillapító szerek hatóanyagaiként. A találmány magában foglalja továbbá gyógyszerkészítmények előállítását is, amelyek valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot és (1) általános képletnek megfelelő hatóanyagot tartalmaznak. Ezekben a gyógyszerkészítményekben a gyógyszerészetlleg elfogadható vivőanyag és az (1) általános képletnek megfelelő hatóanyag 1:4—20:1 arányban van. Az (1) általános képletű új 1 -szubsztituált oxindol-3-karboxamid-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely megfelelő oxindol-származékot egy alkalmas izocianáttal reagáltatunk. A folyamatot az A) reakcióvázlat szemlélteti. Az itt szereplő képletekben Rj, A, X és Y jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. Az (1) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas reakciót valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben végezzük. Előnyös oldószerek a poláros, protonmentes oldószerek, így a dimetil-formamid, dietil-formamid, N-metil-2-pirrolidon vagy a dimetil-szulfoxid. Előnyös továbbá, ha a reakciót valamely bázis jelenlétében hajtjuk végre. Ilyen bázisok az alkálifém- és alkáliföldfém-hidrideíc vagy a tercier szerves aminok. Az előnyös bázis a trietil-amin. A gyakorlatban az izocianátot adjuk az oxindol-származékhoz és a bázishoz megfelelő oldószerben. Előnyösen körülbelül mólegyenértéknyi izodanátra száiriítva két mólegyenértéknyi bázist alkalmazunk. A legjobb eredményeket akkor érjük el, ha az izodanátot 20% feleslegben, a bázist pedig 140% feleslegben használjuk. Előnyös az, ha a reagenseket hidegen, általában -5 °C és 0°C közötti hőmérsékleten hozzuk Össze, a reakdóelegyet ezután ezen a hőmérsékleten keverjük körülbelül 1—4 órán át. Ezután a reakdóelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és ebben az esetben a reakdó 30-60 perc alatt teljessé válik. A reakdó befejeződése után az elegyet vízhez adjuk és hidrogénldorid-oldat hozzáadása útján 2-5 pH-ra savanyítjuk, de eljárhatunk úgy is, hogy a reakdóelegyet közvetlenül bevisszük 1 normál hidrogénklorid-oldatba. A kivált terméket úgy tisztíthatjuk, hogy megfelelő oldószerből átkristályosítjuk, de tisztíthatjuk kromatográfiás úton is. Az oxindol kiindulási anyagokat a szakterületen ismert módszerekkel állítjuk elő. A szükséges izodanátot a kereskedelemben beszerezhetjük vagy a szakterületen ismert módszerekkel előállíthatjuk azokat, így például a Zook és Wagner féle Synthetic Organic Chemistry szakkönyvben (John WUey and Sons, Inc., New York, 1956) a 640. oldalon leírt módon. Megjegyezzük, hogy a nem-szteroid gyulladásgátló szerekre jellemző az, hogy savas természetűek. A találmány szerinti eljárással előállítható valamennyi oxindol-karboxamidnak megvan ez a tulajdonsága és tényleges protonforrás. Ahogy az előzőekben már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható oxindol-3-karboxamidok gyulladásgátló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók. Az ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények nagyon értékesek, 198.01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
