198005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalolakton és származékai indén-analógjainak előállítására
1 2 A fentiekben megadott reakciókörülmények széles körben használatosak a/ ilyen reakciók kivitelezésénél és a speciális koztiterinékeknek, illetve végtermékeknek megfelelően a szokásos módon variálhatók. Ez vonatkozik például a mólarányokra, hőmérsékletre, reakcióidőkre és hasonlókra, amelyeket az alkalmazott reagensek és reakciókörülmények alapján,a szakterületen jó) bevált elvek szerint választunk meg. Azok a köztitermékek, amelyek előállítását a fentiekben nem ismertettük, ismertek vagy például a 114.027 és 1 17.228 számú európai szabadalmi leírásokban (beleértve a példákat is) leírt ismert eljárások szerint vagy ezekhez hasonlóan állíthatók elő. A reakciótermékeket, mind a köztitermékeket, mind a végtermékeket a szokásos módon izolálhatjuk (például a vegyüJetkevcrékekből vagy reakciókeverékckből) és tisztíthatjuk, emellett a köztitermékeket — ahol célszerű - közvetlenül alkalmazhatjuk a követ kező reakcióhoz. A sztereoizoinerek (cisz, transz és optikai) keverékeit a szokásos módon szétválaszthatjuk a szintézis bármely megfelelő fázisában. Ilyen módszerek az. átkristúlyosítás, kromatográfia, észterek képzése optikailag tiszta savakkal és alkoholokkal vagy amidok és sók képzése, ezt követő rekpnverzióval, az optikai tisztaság fenntartása mellett. így például egy (I) általános képletű laktou típusú végtermék diaszlcreoizomer ( j-a-naflil-fenil meUI-s/ilils/ármazékai a szokásos módokon szétválaszthatok. Sók a szokásos eljárásokkal előállíthatok a szabad savakból, laktonokból és észterekből és ezek vissza is alakíthatók. Némely esetben, például a ketálformában lévő lAc, IBc csoportoknál ioncsere leitet szükséges a sóképzéshez. Bár a vegyűletek valamennyi sójának az előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik, előnyösek a gyógyszerészetileg elfogadható sók, elsősorban a nátrium-, kálium- és ammóniumsók, főképpen a nátriumsók. Az (1) általános képletű vegyűletek különböző formái egymássá való átalakíthatásnk következtében mint ko/titermékek alkalmazhatók az alábbi hasznosításuk mellett. Az előnyök az egyes változókra ugyanazok, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületekre említettünk, és a vegyűletek előnyös csoportjai az (I) általános képletű vegyületeknél felsoroltak, amennyiben ezeknek megfelelnek és ezekkel egyeznek. Az (1) általános képletű vegyűletek farmakológiai hatással rendelkeznek, elsősorban mint a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-kocnzirn A (HMG-CoA) reduktáz kompetitiv inhibitorai és ennek következtében inhibitorai a koleszterin bioszintézisnek, amint azt az alábbi kísérletek szemléltetik. ,,A” kísérlet: A HMG-CoA reduktáz gátlásának in vitro mikroszomális vizsgálata: a 114.027 vagy 117 228. számú európai szabadalmi leírásokban ismertetett módon (dózistartomány 0,0001-2000 jiinól). ,,B" kísérlet: Koleszterin bioszintézis gátlása ln vivo: a 114.027 vagy 117.228. számú európai szabadalmi leírásokban ismertetett módon (dőzistartomány 0,01 -200 mg/kg). A fentiek alapján a találmány szerint előállított vegyűletek mint a lipoproteincket csökkentő és atcrosz.klciózis elleni szerek javalltak. Amint azt már említettük, a megfelelő napi dózis hipedipoproteinémia és ateroszklerózis kezelésére körülbelül 1-2000 mg, előnyösen 1-150 mg, célszerűen naponta I -4-szer beadva vagy ellenőrzött felszabaduló formában. Egy tipikus dózisegység orális beadásra 0,25 -500 mg hatóanyagot tartalmazhat. Az. (I) általános képletű vegyűletek hasonló módon alkalmazhatók, mint az ilyen javallatok esetében használt ismert vegyűletek, például a Compaetin vagy Mevinolin. Egy speciális vegyület napi dózisa számos faktortól függ, így a relatív potenciától és aktivitástól. Megállapítottuk, hogy például az előnyös találmány szerinti vegyidet (a 2. példa szerinti) ED50-értéke a B kísérletben 0,07 mg/kg, míg a Compacting 3,5 mg/kg és a Mevinoliné 0,41 mg/kg. Ezért javallt, hogy a találmány szerinti vegyületeket hasonló vagy lényegesen kisebb dózisokban (például 1 - 30 nig/d) alkalmazzuk, mint amit például a Compactinra h.gyományosan javasolnak. A vegyületeket beadhatjuk önmagukban vagy gyógyszel észetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyagokkal és adott esetben más töltőanyagokkal keverve, és alkalmazhatjuk ezeket orálisan, például tabletták, elixírek, kapszulák vagy szuszpenziók alak éban vagy pareuterálisan, injektálható oldatok vagy szusz penziók alakjában Az elkészítés cs beadás szempontjából előnyös gyógyszerkészítmények a szilárd készítmények, elsősorban a tabletták és a szilárd- és folyékony-töltésű kapszulák. Ezeknek a készítményeknek az előállítása is a találmány tárgyát képezi. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. 1. példa F,til<ritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-J3’-(4”-fluor-fenil)-splro[ciklopentán-l,l '-(lH)-indenl-2'-il]-hept-6-enoát (1. sz. vegyidet) 1. művelet (AA reakció) 3-(4'-Eluor-fenil)-l H-indén (XLllla vegyület) 5,1 g (39 mmól) 1-indanont 15 ml vízmentes dietil éterben feloldunk, ezt az oldatot 30 perc alatt hozzáadjuk 4-fluor-fenil-magnézium bromid oldatához (előállítva 7,97 g. 45,5 mmól 1-bróm4-fluorbenzolból, 1,33 g, 54,7 mmól magnézium-forgácsból és jód-nyomokból 25 ml vízmentes dietil-éterben), az elegyet nitrogénatinoszférában 20 -25 °C-on keverve. A reakciókeveréket 16 órán át keverjük nitrogénatlitoszférában 20-25 °C-on, majd telített aramónium-klorid-oldattal a reakciót leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd az így kapott olajat 16 ml jégecetben feloldjuk Az így kapott oldatot 15 percig visszafolyatással fon aljuk, és az ecetsavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash-kromatográfiának alávetjük kovasavgél oszlopon, eluensként 10% etil-acetátot tartalmazó petrolétert használva. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, Így szilárd anyagot kapunk, amit 95%-os etanolból átkristályosítunk, így állítjuk elő a cím szerinti terméket, amelynek olvadáspontja 38-40 °C. 198 005 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
