198005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalolakton és származékai indén-analógjainak előállítására
1 2 szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgél-lemezeken preparatív vékony réteg-kromatográfiával tisztítjuk, oldószerként petroléter-aceton 4:1 arányú keverékét használva, így kapjuk a terméket, mint halványsárga olajat. A termék racemát, amit a szokásos módon szétválaszthatunk az 5R és 5S enantiomerekre. 8. művelet /(a) reakció/ Etil-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3’-(4”-fluor-fenil)-spiro[ciklopentán-l,l ’-(lH)-inden]-2’-il]-hept-6-enoát (1. sz. vegyidet) a) 0,8 ml 1M tetrahidrofurános trietil-borát (0,8 mmól) keverés közben, 20-25 °C-on 300 mg (0,67 mmól) (IVa) vegyület 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához adunk, azelegyhez0,2 ml levegőt adunk fecskendővel, 20—25 °€-on 2 órán át keveijük, —78 °C-ra lehűtjük, részletekben 0,06 g (1,59 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet -78 °C-on 48 órán át keverjük, miközben azt végig nitrogénatmoszférában tartjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyhez lassan 1 n sósavat csepegtetünk, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik és a keverék savas lesz (pll=kb. 5), a keverék belső hőmérsékletét mindvégig -20 °C alatt tartva. Ezután a reakciókeverékhez 10 ml vizet adunk, a keveréket dietil-éterrel háromszor extraháljuk, a dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel kétszer, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriuin-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így nyers olajat kapunk. b) Az a) szerinti termék 5 ml metanollal készített oldatát 20—25 °C-on nitrogénatmoszférában 66 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, eluenskcnt diejil-éter-petroléter 1:1 arányú keverékét használva. Így kapjuk a nyersterméket, amely állás közben megszilárdul. A terméket dietil-éter-licxán keverékéből ismételten átkristályosítva fehér szilárd terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 90- 93 °C. MMR-spektrum (CDC13): 1,3 (t, 3H), 1.6-1,9 (m, 4M), 2,2 (m, 6M), 2,5 (m, 211), 3,2 (bs, 1H), 3,7 (bs, 111), 4,15 (q, 211), 4,25 (m, 1 H), 4,45 (m, 1H), 5,8 (dd /Ji =811/, Jj=20 Hz/, 111), 6,5 (d /J=20 Hz/, 1H). 7,0-7,5 (m, 811). 2. példa Nátriu m-critro-(E)-3,5-dihidroxi-7-(3'-(4”-fluor--fenil)-spiro[ciklopcntán-l ,1 '-(1 H)-inden)-2’-ilj-liept-6-enoát (2. sz. vegyület) 50 mg (0,111 mmól) 1. sz. vegyületet 3 ml vízmentes etanollal készített oldatához keverés közben 0 °C- on 0,11 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (0,11 mmól) adunk, és a reakcióclegyet 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 1,5 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-étcrrel háromszor mossuk, így kapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja bomlás közben körülbelül 170 MMR-spektrum (CLXVCD,OH): 1,5-2,5 (m. 12H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,8 (dd /J,=8Hz, Ja = 20Hz/, 1H), 6,4 (d /J=20Hz/, 1H), 7,0-7,5 (m, 8H). Az 1. és 2. sz. vegyületek körülbelül 24:1 arányú keverékei az eritro- és treoracemátoknak, amelyek a szokásos módszerekkel szétválaszthatók. A főterméket, az eritro-racemátot rezolválhatjuk két optikailag tiszta enantiomerre, a 3R.5S és 3S,5R izomerekre, amelyek közül az első az előnyösebb. A kisebbik terméket, a treo-racemátot a 3R,5R és 3S,5S izomerekre rezolválhatjuk, ezek közül az első az előnyösebb. Olyan kiindulási anyag használatánál, amelyet nem-sztereoszelektív redukció alkalmazásával szintetizáltunk, mind a négy sztereoizomer keverékét eredményezi, amelyben az eritro-izomerek és treo-izomerek aránya 3:2—2:3. 3. példa (E)-3,5-Dihidroxi-7-[3’-(3”,5"-dimetil-fenü)-spiro[ciklopentán-l ,1 ’-(1 H)-inden]-2’-ilj-hept-6-énsav, nátriunrsója és etilésztere (3., 4. és 5. sz. vegyület) a) 12,0 g « 26,2 mmól) eUl-(E>7-[3’-(3”,5”-dimetil-fenil)-spiro[ciklopentán-l ,1 ’-(1 H)-inden]-2’-ll]-5 hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát f(lVb) képletű vegyület, előállítva az 1. példa 1—7. műveletei szerint] 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 20-25 °C-on 31 ml 1 M tetrahidrofurános trictil-borán-oldatot (31 mmól) adunk, a keverékhez 50 ml levegőt (25 °C és 1 bar) adunk fecskendővel, az elegyet 2 órán át 20-25 °C-on keverjük, -78 °C-ra lehűtjük, 1,14 g (30,2 mmól) nátrium-bór-hidridet egyszerre hozzáadunk, és a reakcióelegyet 16 órán át — 78 °C-on keverjük, majd hagyjuk 20-25 °C-ra melegedni, a reakciókeveréket mindvégig nitrogénatmoszférában tartva. A rcakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot vákuumban szárítjuk, dietil-étert adunk hozzá, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékhoz 50 ml vizet adunk és a keveréket dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 10 ml metanolt, 5 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxidot és 10 ml vizes foszfát-puffert (pH=7.0 0,054M nátrium, 0.024M kálium és 0,047M foszfát), és a reakcióelegyet 45 percig 0 °C-on nitrogénatmoszférában keverjük. A dietil-éter és a metanol legnagyobb részét csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó vizes oldatot dietil-éterrel háromszor extraháljuk, a dietil-éteres extraktumojcat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk az észter nyersterméket, mint sárga olajat (5. sz. vegyület). MMR-spektrum (CIX13): 1,25 (t, 3H), 1,6-2,3 (m, 10H), 2,4 (s, 6H), 2,5 (m, 2H), 3,5 (s, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,25 (tn,lH), 4,4 (m,lH), 5,7 (dd, 111), 6,5 (d /J=20Hz/, 1H), 6,95-7,4 (m, 7H). b) Az előző bekezdés első dietil-éteres extrakcióiából (a metanol, hidrogén-peroxid és puffer hozzáadása előtt) származó vizes fázist hígított sósavval megsavanyítjuk és a keveréket etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az eííl-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk a szabad sav nyers vegyületet, mint habot (3. sz. vegyület). 11 198.005 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
