198005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalolakton és származékai indén-analógjainak előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás mevalolakton és származékai tij in Jón -analógjainak és a vegy illetékét hatöanyágként tartaliua/ó gyógyszerkészítményeknek a/ előállítására. A vegyiilelek, illetve a gyógyszerkészítmények elsősorban a lipoproteineket csökkentő és ateros/klerózis elleni s/crek. A 114 027. számú európai szabadalmi leírás 3,4,5,() tetraliidro III pirán 2un indolszárma/ékokra, valamint a megfelelő 3,5 (liliidrosi karbonsavakra, egyes észtereikre és sólkia vonatkozik. A vegyületekben a laktongyíírü mindkét oldalán szubsztítuált vagy szaibsztituálatlan fenílcNopnit van, vagy egyik helyzetben ilyen rendcsoport van és a másik helyzetben dkloalkil- vagy kevés széliatomos alkilcsoporl helyezkedik el. A rendcsoport például I 3 halogénatommal, halogén alkil-, alkil- vagy fenoxiesopoittal lehet helyettesítve. A 117.228. számú európai szabadalmi leírás a nal'til 3,4,5,6-letrahidro-211-piran 2 on származékait, megfelelő 3,5-dihidroxi kaibonsavakat, egyes észtereiket és sóikat ismerteti, amelyek az I -, 2- vagy' 3- helyzetben szubsztitualt fenilesoportot tartalmaznak, a laktongyíírü és a rendcsoport orto-hely/etben vannak. A rendcsoport például 1 3 halogénatommal, alkil-, alkoxi- vagy bcnz.ilesoporttal lehet helyettesítve. A találmányunk szerint előállított vegyúletek az. ismert vegyületektől eltérnek. A találmány az (I) általános képlelű líj vegyületek előállítására vonatkozik a képletben R hidrogénatom vagy I 4 szénatomos, primer vagy szekunder alkilcsoport. R, 1-5 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport vagy R és R, együtt egy (CH2)m- általános képletű csoport, amelyben m= 2, 3, 4, 5 vagy 6, R0 1 “5 szénatomos alkilcsoport, 3 7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy- egy (c) általános képletű A gyűrű, amelyben R4 hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy I 4 szénatomos alkilcsoport, R4 hidrogénatom , fluor- vagy klóratom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, Rj Itidrogénatom, I 4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1 -4 szénatomos alkoxiesoport (kivéve terc-butoxi csoport), R3 hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos alkoxiesoport, X -(CH2)a-vagy -ClhCH-csoport, Z egy (11) általános képletű csoport, amelyben Q egy -C- vagy -CH- kcpletű vagy egy (d) általános kép-H » O OH letű csoport, ebben a csoportban az R7 csoportok azonos 1 4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoportok, és Rí i hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkilcsoport vagy egy kation azzal a feltétellel, hogy Q csak abban az esetben jelenthet mást, mint -CH- csoportot, ha OH X egy CH-CH- csoport szabad sav formájában vagy ennek egy észtere vagy laktonja alakjában vagy - ahol célszerű só formájában. A megfelelő észterek a fiziológiásán elfogadható észterek, például a fiziológiásán hidrolizálható és elfogadható észtetek A ,,fiziológiásán hidrolizálható és elfogadható észterek” kifejezés egy találmány szerinti vegyidet olyan észterét jelenti, amelyben az adott esetben jelenlévő karboxiesoport észterezve van, és amely fiziológiás körülmények között hidrolizálható, olyan alkoholt eredményezve, amely maga is elfogadható fiziológiásán, például nem-toxikus a kívánt dózis-s/.inteken. lüőnyös ilyen Z észtereket a szabad savval együtt szemléltet a (Ha) vagy (llc) általános képletű csoport, ezekben a képletekben R,, hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom, 1 3 szénatomos alkil-, n-butil-, izobutil- vagy terc-bi til-csoport, Q’ jelentése -C- vagy egy (d) általános Ó képletű csoport és R7 a fenti jelentésű, azzal a további feltétellel, hogy R,j más, mint hidrogénatom, ha Q'egy (d) általános képletű csoport. Ha a (Ila) altalános képletű csoport sóformában van, akkor R(, kationt jelent. Ha Z laktonformában van, akkor egy (llb) általános képletű 5-laktont képez A továbbiakban a „lakion” kifejezés ő-laktonokra utal. A találmány szerinti, például az (1) általános képletű vegyületek sói, elsősorban azok gyógyszerésze illeg elfogadható sói. Ilyen gyógyszerészetileg elfogad ható sók például az alkálifém-, így nátrium- és káliumsók és az ammóniával képzett sók. Ha az (I) általános képletű vegyületekre vagy a (III, (Ila), (llb), (llc) általános képletű csoportokra és ezek alcsoportjaira hivatkozunk, akkor azok — ha másképpen nem jelezzük - valamennyi formára vonatkoznak. Az R, és R csoportok jellegétől függően az (I) általános képletű vegyületek két főcsoportba oszthatók, vagyis azokra, amelyekben R hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport (1A csoport) és azokra, amelyekben R] és R együtt -(CHj)m- csoportot jelentenek (IB csoport). Ezek a csoportok Z jellegétől függően további alcsoportokra oszthatók, vagyis, ha Q egy -CH- csoport és ÓH Z más, mint iaktonformájú (,,a” alcsoport); ha Z egy (llb) általános képletű csoport („b" alcsoport) és ha Qcgy csoport vagy egy (d) általános képletű cso-O port és Z más, mint Iaktonformájú („c” alcsoport). Az. így kapott hat csoport megnevezése: lAa, lAb, IAc, IBa, IBb, IBc csoport. Amint az a szakember számára nyilvánvaló, valamennyi lAa, lAb, IBa és IBb vegyület (és ezek mindegyik alcsoportja és alfaja) két aszimmetriacentrummal rendelkezik (a Ha általános képletű csoportban az a két szénatom, amelyekhez a hidroxiesoportok kapcsolódnak és a (llb) általános képletű csoportban az a szénatom, amelyhez a hidroxiesoport kapcsolódik és az a szénatom, amely szabad vegyértékkel rendelkezik) és így mindegyik vegyületnek négy sztereoizomer formája (enantiomerje) van (két racemát vagy diasztereoizomer pár), feltéve, hogy R és R| azonosak vagy együtt egy -(CHi)m- általános képletű csoportot képeznek és, hogy R| i nem tartalmaz aszimmetriacentrumot. A négy sztereoizomer megnevezése R,R, R,S, S,R és S,S enantiomer, mind a négy 198.005 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
