198002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-naftalin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Tal.ihn.my mik (1) általános képiülíí új tetrahidro- Haltaim származékok előállítására vonatkozik. A képletben R1 jelentése o- vagy m-ltidroxi fenil-cső port. Az (I) általános képlett! vegyületek transz- vagy ds/ izomeiek vagy cisz/transz izomer-keverékek lehetnek. Általában előnyösek az. (I) általános kéjaletű tiansz-vegy illetek. Találmányunk lárgya továbbá eljárás az (I) általános képlett! vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, mely készítmények felhasználhatók neoplázisok és dermatózisok kezelésére, valamint megelőzésére. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az. (I) általános képlett! vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületből [a képletben R'1 jelentése olyan R1 csoport, amelyben a hidroxilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal védett] a védőcsoportot lehasítjuk. Védőcső port ként találmányunk értelmében bárfnely szokásos hídroxilvédőcsoport tekintetbe jöhet, gy pl. az alábbi védőcsoportokat említjük meg: étercsoportok, különösen 2-tetrahidropiranil-éter és szilil-éterek, mint pl. trimetil-s/ílil-cter; alkil-éterek, pl. metil-ctcr; észterek pl. kis szénatomszámú alkánkarbonsav-észterek, mint pl. acetátok vagy karbonátok. A védőcsoportokat önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le, pl savval, bázissal vagy redukálószerrel történő kezeléssel. Az éter-védőcsoportokat (pl. tetrahidropiranil- és trimetils/ililéter-csoportot) savval (pl. p-toluol-szullönsavval vagy Lewis-savakkal, mint pl bór tnlluonddal vagy bór-tribromiddal) végzett kezeléssel hasíthatjuk le. Az cszter-védőcsoportokkat (pl. acetát- vagy karbonát csoportot) bázissal (pl. alkoholos vagy vizes-alkoholos alkálifém-hidroxid-oldattal) töt téliéi kezeléssel távolíthatjuk el. A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben a) A jelentése -CH(CH3)P4(Q)3 Y' vagy -CH(CI13)(P/OXOAlk)2 általános képletű csoport és B formilcsoportot képvisel; vagy b) A jelentése acetilcsoport és B -CH2P4(Q3)Y' vagy -CH2P(OXOAik)2 általános képletű csoportot képvisel és Q jelentése arilcsoport, különösen fenilcsoport, Y; jelentése valamely szerves vagy szervetlen sav anionja, pl. bromid-ion, Alk jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, pl. mctilcsoport és R11 jelentése a fent megadott. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját a Wittig- vagy Horner-reakciók ismert körülményei között végezhetjük el. A Wittig-reakdó során - azaz A helyén -CH(CHj)P4(Q)3Y' csoportot tartalmazó (IIP) általános képletű vegyületek vagy B helyén -CH2P(Q)3Y' csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek felhasználása esetén - a komponenseket savmegkütőszer (pl. erős bázis, mint pl. butil-lítium, nátrium-hidrid vagy dimetíl-szulfoxid nátriumsója) jelenlétében és előnyösen valamely, adott esetben kis szdnatomszámú alkilcsoporttal helyettesített etilén-oxid (pl. 1,2- -butilén-oxid) jelenlétében, adott esetben valamely oldószerben (pl. valamely éterben, mint j»l. dietil -éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy aromás szénhidrogénben, mint pl. benzolban) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltalak. Y szervetlen sav-anionként előnyösen klorid , bromid- vagy hidroszulfátiont, míg szerves sav-anionként előnyösen tozil-oxi aniont képvisel. A Q arilcsoport előnyösen fenilcsofxutot vagy helyettesített fenilcsoportot (pl. p tolil-csoport) képvisel. A Horner-reakeió során - azaz A helyén -CH(CH3)-P(OXAIk)2 általános képletű csoportot tartalmazó (111) általános képletű vegyületek vagy B helyén -CH2-P(OXAlk)2 általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek felhasználása esetén — a komponenseket valamely bázis jelenlétében, előnyösen inert szerves oldószerben (pl. nátrium-hjdrid jelenlétében benzolban, toluolban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban, vagy valamely nátrium-alkoholát jelenlétében valamely alkanolban, pl. nátriuni-metilát jelenlétében metanolban) 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagál tatjuk. Az ,,OAlk” képletű alkoxiesoport előnyösen I -6 szénatomos kis szénatomszámú alkoxiesoport (pl. metoxi- vagy etoxiesoport) lehet. Az (1) általános képletű vegyületek transz- vagy cisz-formában lehetnek jelen. Az (I) általános képletű vegyületek előállításuk során többnyire transz-formában keletkeznek. Az adott esetben képződő dsz-vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel kívánt esetben elválaszthatjuk. A (111) és (IV) általános képletű vegyületeket - ha előállításuk nincs leírva vagy a továbbiakban nem kerül ismertetésre — az ismert vagy a továbbiakban ismertetésre kerülő eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő. Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznek, éspedig különösen anti-seborrheás, anti-keratinizáló, anti-neoplasztikus és antiallergiás/gyulladásgátló hatást mutatnak. Az (1) általános képletű vegyületek hatékonyságát az alábbi tesztekkel igazoljuk: A) A kémiailag indukált emlőtumorok megelőzése terén kifejtett hatást az alábbi módszerrel határozzuk meg. Sprague-Dawley-patkányokat ellenőrzött hőmérsékleti és megvilágítási körülmények között tartunk; az állatok korlátlanul kapnak ivóvizet és táplálékot. Minden patkánynak 50 napos korban gyomorszonda segítségével 15 mg, arachisolajban oldott dimetil-benz[a]antracént adunk be. A teszt-vegyülettel történő kezelést egy nappal a karcinogén anyag beadása után kezdjük meg. A kísérleti állatok testtömegét feljegyezzük, a tumorokat hetente palpáljuk és tolómércével megméijük. A térfogatot a D/2 x dJ képlet segítségével számítjuk ki; aholis D jelentése tumor-ellipszoid nagyobb átmérője és d jelentése a tumor-ellipszoid kisebb átmérője. A kísérletet 11 hét után befejezzük és kiértékeljük. A teszt során a kizárólag normál táppal etetett 30 kontroll-állat mellett az alábbi két kísérleti állat-csoportot alkalmazzuk: 1) 33 patkány, amelyek naponta 30 mg/kg teszt-vegyületet tartalmazó tápot kapnak; 2) 36 patkány, amelyek naponta 90 mg/kg teszt-198.00, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
