197993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fokozott perkután áthatolóképességű (transzdermális fluxust fokozó) gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

1 >7.993

Doxazosin in vitro transzportja szőrmentes egérbőrön keresztül, 30% etanolt és 0,5% Azonc-t tartalmazó jzehikulumokbaii az oldható mezilátsót alkalmazva

Koncentráció Donor3 Mezilát (mg/ml) mg/ml)

Azone^

térf.%

f Hb

Fluxusc

(mg/nap/30 cm2)

Lag periódus (h)

8,95

2,2

0,5

4,3

59,4

(7,5)

2,1

8,55

2,2

—

4,2

0,6

(0,1)

1,5

4,31

2,2

0,5

4,8

32,1

05,2)

2,5

6,82

1,3

0,5

4,6

42,3

(9,7)

1,8

4,35

1,3

0,5

4,8

30,2

(4,4)

1,5

4,24

1,3

0,5

4,9

28,7

1,8

2,24

1,3

0,5

5.1

12,2

(5,6)

1,6

2,21

1,3

0,5

5.0

13,8

(A,4)

2,5

Magyarázataz előző táblázathoz:

a) Doxazosin szabad bázis koncentrációja

b) A donor-fázis végső pH-ja (a kezdeti pH minden esetben 5,0)

c) A zárójelben levő számok a középértéktől való standard eltérést jelentik

d) 0,5%. térfogat per térfogat megfelel 0,46% tömeg per téfogatnak.

Az in vitro fluxus tartománya 12-50 mg/np/30 cm2, függően a doxazosin donor koncentrációjától. A fluxus és a donor koncentráció közötti összefüggés láthatóan lineáris és független a meziláttól. A vizsgált lenagyobb koncentárció (azaz 8,95 ml/ml/)a doxazosin-rnezilát telítési oldhatóságának felel meg 30%etanol/pufferben (0,1 M acetát, pH 5) és a limitáló t transzport-sebességet reprezentálja 25 °C-on. A kontroll (Azone nélkül) donor vehikulum 0,6 mg/nap/30 cm2 fluxust eredményez, ami durván 100-szor kisebb a megfelelő, Azone-t tartalmazó vehikulummal kaportt fluxusnál.

Hasonló körülmények között a donor oldat — amely 2,40 mg/ml doxazosin szabad bázist (nem mczilát) tartalmaz 3% (térfogat per térfogat) Azone-t tartalmazó 55% (térfogat per térfogai) etanol/puffer vehikulumban —46,2 mg/nap/30 cnr fluxust eredményez.

8. példa

Glipizid transzkután fluxusa szőrmentes egérbőrön

keresztül

A glipizidből (l-ciklohexil-3-[p-[2-(5-metil-pirazin-karboxamido)-eti1]-fenil-szulfonil]-karbamid) oldatokát készítünk 20, 30 és 55%-os etanolban (térfogat per térfogat), áthatolást fokozó szerként Azone-t (N-dodccil-l-aza-cikIoheptán-2-on) használva. Minden vehikulumot 0,5% (térfogat per térfogat) Azone-nal7 és Azone nélkül tesztelünk körülbelül pH 9-nél 0,01 35 M TRISZ-pufferben. Az akceptor kamrában glipizidet vagy Azone-t nem tartalmazó megfelelő donor oldatot használunk.

A glipizídet HPLC segítségével, 228 nm-nél UV-detektorral mutatjuk ki. A mozgó fázis 41% (térfogat per térfogat) acctonitrilt tartalmaz 0,1 M NaH2P04 40 pufferben. A végső pH-t 4,0-re állítjuk be 85% (tömeg per térfogat) foszforsavval. A mozgó fázis 1,0 ml/min sebességgel folyik át a Waters Novapak oszlopon (15 cm, 3 fim részecskeméret) 32 °C-on. Minden mintát legalább 1:1 arányban felhígítunk a mozgó fázissal injektálás előtt. A csúcsmagasság kalibrációs görbéi 45 lineárisak, a kimutatási határ mintegy 0,05 /ig/ml. A HPLC elemzés adataiból kiszámítjuk a szőrmentes egérbőrön időegység alatt transzponált glipizid menynyiségét és stacionárius fluxusként regisztráljuk. Az eredményeket a következő táblázat tünteti fel.

Glipizid in vitro transzportja szőrmentes egérbőrön keresztül

Glipizid

(mg/ml)

Azone

(térf.%)

Etanol

(térf.%)

pH

Fluxus3

(mg/nap/30 cm2

Lag periódus ) (h)

17,5

0,5

55

8,3

30,8 (6.5)

3,6

17,9-55

9,1

2,7 (0,5)

4,6

8,1

0,5

30

8,8

101,4(10,3)

1,7

8,2

~

30

8,9

0,6 (0,2)

0,4

6,8

0,5

20

8,8

55,9 (38,8)

3,3

6,7

—

20

8,9

0,4 (0,04)

0,5

a) A zárójelben levő számok az átlagtól való standard eltérést jelentik

9