197993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fokozott perkután áthatolóképességű (transzdermális fluxust fokozó) gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

117.993

Időnként mintát veszünk a diffúziós cella akceptor oldatából, elkeverjük szcintillációs keverékkel (Scintisol, lsolab, Inc., Akron, OH) és folyadékszcin- 5 tillációs készülékben (Model Mark 111-6881, Tracor Analytical, Elk Grove Village, IL) néhány percig számláljuk a beütéseket. A kezdeti mintegy 6 órás lag periódus után az akceptor oldalon megjelenő szalicilsav mennyisége a kísérleti idő (általában 24 48 óra) folyamán lineárisan nő. Az adatokat lineáris megkö- ' '■ zelítéssel a legkisebb négyzetek módszerével elemezve meghatározzuk a szalicilsav megjelenésének sebességét (dpm/h) az akceptor kamrában. Ha ezt az értéket elosztjuk a telített oldatban levő szalicilsav fajlagos aktivitásával (körülbelül 300 dpm/mg) és a használt ■. ( bőr területével (0,2 cm3), megkapjuk a fluxust (mg/cm3/h). A kísérlet kezdetén és végén a donor-oldalból vett minták egy hibahatáron t>elül azonos mennyiségű szalicilsavat tartalmaztak. így a kísérlet folyamán az áthatoló anyag állandó koncentrációját tartottuk fenn a donor-oldalon.

Mindhárom vizsgálat erelményeit a IV. táblázat foglalja össze.

IV. táblázat

Spektrális, termális és fluxus változások összefoglalása disznóbőr stratum corneumának Cj ^zsírsavakkal való kezelését követően. Az IR és DSC eredményeket 30% (tömeg per tömeg) víztartalomig hidratált mintákkal kaptuk. Az egy olefinkötést tartalmazó savak minden izomerjénél zárójelben tüntetjük fel a formát (cisz vagy transz) és a kettőskötés helyét a szénláncban. Minden érték legalább két minta átlagát jelenti.

Kezelés

Csúcs ír frekvencia

(cm"1)

DSC

T

Szalicilsav fluxus (mg/cm2 ,h)

Sztearinsav

*2918+0,4

*62,5+1,0

1,21

Petrozelinsav

2919,0

60,5

0,79

(clsz-6,7)

Petrozelaldinsav

2919,0

62,0

0,97

(transz-6,7) Olaj sav

*2920,010,5

*59,0+1,5

3,81

(cisz-9,10)

Elaidinsav

2919,4

61,5

2,35

(transz-9,10)

cisz-Vakcénsav

2920,1

57,0

5,53

(cisz-11,12) transz-Vakcénsav

2818,8

61,0

1,11

(transz-1 1,12) Etanol

*2918,8+0,4

*62,0+1,0

1,31

Kezelés nélkül

2918,8

62,0-* Az érték három minta átlagát jelenti (± SEM)

* Átmeneti maximum

Az olajsav és a cisz-vakcénsav IR abszorbciós maximumot adott 2920 cm' -nél, míg a telített sztearinsav és a két transz-sav kisebb értékeket mutatott (körülbelül 2918-2919), mint a kontrollok. Míg a zsírsavcsoportok közötti különbségek kisebbek a készülék digitális felbontóképességénél (2,7 cm ), a csúcsok frekvenciájának a súlyozott közép módszerrel való meghatározása elegendő pontosságot biztosít ahhoz, hogy a digitalizált adatok közötti 1,0 cin' -nél kisebb különbségeket könnyűszerrel kimutassuk. Ezenfelül számos kísérletet 3 párhuzamos minta alkalmazásával ismételtük meg, ahol az átlagtól való eltérés standard hibája kisebb volt 0,5 cm" -nél. így a stratum corneum olaj- és cisz-vakcénsawal való kezelése után - összehasonlítva a többi savval — a csúcs frekvencia-változások kicsik ugyan.de szignifikánsak.

A DSC adatokból kitűnik az is, hogy a két cisz-zsírsav csökkenő átmeneti maximumot mutat összehasonlítva a sztcarinsawal, a két transz-zsírsavval és a kontrolokkal. Az is megfigyelhető, hogy a cisz-zsírsavak szélesebb csúcsot adnak (csúcs-szélesség és csúcsmagasság aránya), mint a többiek. Az adatok alapján az is feltételezhető, hogy a kettőskötés és a

40

karboxilcsoport közötti távolság növekedése & Tffl pont nagyobb csökkenéséhez vezet.

Az olajsavra kapott fluxus adatok jelentősen meghaladják a sztearinsav, az etanol kontroll és az elaidinsav értékeit. Az áthatolási sebesség különbsége még nagyobb, ha a cisz-vakcénasavat a kontfollokkal és a transz-vakcénasavval hasonlítjuk össze. így a fenti IR és DSC eredmények nagyfokú korrelációt mutatnak az áthatolás sebességével.

50 5. példa

A DSC-vel meghatározott zsír-olvadási hőmérséklet és az olajsavat tartalmazó vizes vehikulumok etanolkoncentrációja közötti összefüggés

A fenti differenciál kalorimetriás eljárást használva 55 a disznóbőrből származó stratum comeumban levő zsír átmeneti hőmérsékletének meghatározására, megkapjuk a 0,25% (térfogat per térfogat) olajsavat (0,22% tömeg per térfogat) tartalmazó különböző etanol) Sörensen pufferben levő stratum corneumok T olvadási hőmérsékletét. Az eredményeket a kö- 60 vetkező táblázat foglaja össze:

7