197920. lajstromszámú szabadalom • Uj eljárás 4,9 (ll)androsztadién-3,17-kion előállitására.
197920 1 A találmány tárgya új eljárás 4,9(11)-androsztadién-3,17-dion előállítására 9a-hidroxi-4-androsztén-3,17-dionból kiindulva. A 4,9(11)-androsztadién-3,17-dion kulcsfontosságú közbenső termék jónéhány, a gyógyászatban elterjedten alkalmazott tesztoszteron-származéknak és kortikoszteroidnak. E vegyületeket — egyebek között — nemi hormonális, illetve mellékvesekéreg rendellenességek, reumás és bőr betegségek, továbbá ödémás állapotok kezelésére, valamint hatékony gyulladásgátlószerekként használják. A 4,9(1 l)-androsztadién-3,17-dion kiemelten fontos jelentőségét a fenti gyógyászatilag értékes vegyületek szintézisénél az alábbi körülményeknek köszönheti. 1. ) A molekulában jelenlévő 9(11)-kettőskötés lehetővé teszi akár a 1 lß-hidroxicsoport, akár a 9a-f!uoratom egyszerű bevitelét a szteroid molekulába. 2. ) A reakcióképes 17-es oxo-csoport alkalmassá teszi a molekulát a kortikoszteroidokra jellemző dihidroxi-aceton oldallánc kiépítésére (V. Van Rheenen, K. P. Shepard, J. Org. Chem. 44, 1582 (1979)). 3. A 4,9(1 l)-androsztadién-3,17 - dionban mind a tesztoszteron-származékokban, mind a kortikoszteroidokban előforduló 3-as oxo-funkció és 4-es kettőskötés eleve kiépített. 4. ) Az 1970-es évek közepe óta könnyen és olcsón lehet 9a-hidroxi-4-androsztén-3,17- -dionhoz jutni, amely a 9-es hidroxi-csoportjánál fogva potenciálisan alkalmas arra, hogy annak eliminálásával egyszerűen állítsuk elő a megfelelő 4,9 (11)-dién-származékot. A kiindulási anyagként szolgáló 9a-hidroxi-4-androsztén-3,17-dion előállítására több, a természetes eredetű szterinek oldalláncának mikrobiológiai lebontásával kivitelezett eljárás ismeretes, így például a 4,036,236 és 4,175,006 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban vagy a 80—085,397 és a 80—138,395 számon közrebocsátott japán szabadalmi bejelentésekben leírtak. A 196,627 számú magyar szabadalmi leírás szerint 9a-hidroxi-4-androsztén-3,17-dion gazdaságosan termelhető szitoszterinből Mycobacterium roseummal. A 4,9(11 )-androsztadién-3,17-diont először S. Bernstein és munkatársai írták le (J. Org. Chem. 19, 41 (1954)). A fenti szerzők úgy jutottak az említett vegyülethez, hogy 11 ß-hidroxi-4-androsztén-3,17-diont sósav és ecetsav elegyében forraltak. 9a-hidroxi-4-androsztén-3,17-dion hidrogénf 1 uorid-piridin reagenssel történő kezelésével 9a-f!uor-4-androsztén-3,17 - dión és 4,9( 11)-androszta-dicn-3,17-dion keveréke keletkezik. (C. G. Bergstrom és munkatársai J. Org. Chem. 28, 2633 (1963)). 9a-hidroxi-4-androsztén-3,17 - dionból a hidroxilcsoport eltávolítását a tionilklorid-piridines és a bróm-kéndioxid-piridines, általánosan alkalmazott vízelvonási módszerekkel is elvégezték. Ily módon azonban a 9(11)- és 8 (9)-kettőskötést tartalmazó izomerek közel 2 2 1:1 arányú keverékét kapták. (Van Rheenen és munkatársai J. Org. Chem. 44, 1582—4 (1979)). A 9(11) - kettőskötést tartalmazó izomert szelektíven úgy állították elő, hogy a 9a-hidroxi-vegyületet alkil- vagy aril-szulfinil-kloriddal kezelték, és a kapott szulfinsavészterből szilícium-dioxid vagy alumínium-oxid katalizátor segítségével savas körülmények között, illetve pirolízissei távolították el a szulfoxidot (28 06 687 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat, továbbá J. Org. Chem. 44, 1582 (1979)). A 180. 312 sz. magyar szabadalmi leírás szerint a 9a-hidroxi-szteroidok savas dehidratálásával 9(11)-kettőskötést tartalmazó vegyületek nyerhetők. A leírás szerint a termékek csupán 1% körüli mennyiségben tartalmazzák a 8(9)-izomert. Az eljárásban a 9a-hidroxi-szteroidokat „egy nem-aromás, oxigéntartalmú, 1 vagy 1-nél kisebb pKa értékű savval“ reagáltatják. Ez a módszer a leírás szerint előnyösen alkalmazható a 9a-hidroxi-4-androsztén-3,17-dion dehidratálására. A kiviteli példákban klór-szulfonsavat, kénsavat, perklórsavat vagy trifluor-ecetsavat használnak „2—3 ekvivalens mennyiségben“, jóllehet közismert, hogy a klór-szulfonsavak, mint olyannak a disszociációs állandójáról nincs értelme beszélni, mert víz jelenlétében sósavra és kénsavra bomlik, a foszforsav első disszociációs állandója pedig Ka=7,5- 10'3, tehát pKa= =2,12, ami 1-nél nagyobb érték. A szabadalmi leírás szerint a 9(11)-szteroidokat általában magas hozammal (85—95%) állítják elő, de a metánszulfonsavas és a perklórsavas módszerrel csak 55—76%-os kitermelést írtak le. Az előállított termékek tisztaságát csak a klór-szulfonsavas dehidratálásoknál közlik (99—100%), egyéb helyeken legfeljebb olvadáspontot vagy moláris extinkciós koefficienst adnak meg. A 189.351 sz. magyar szabadalmi leírás szerint a 9a-hidroxi-4-androsztén-3,17-diont 2,5—3-szoros tömegnyi, 20—70°C hőmérsékletű polifoszíorsavval dehidratálják, és a 4,9(1 l)-androsztadién-3,17 - diont mintegy 98%-os hozammal kapják. A 9a-hidroxi-4-androsztén-3,17-dion dehidratálására eddig ismeretes eljárások közös jellemzője, hogy a dehidratáláshoz felhasznált ágenseket ekvivalensnél nagyobb mennyiségben, általában nagy feleslegben alkalmazzák. Emiatt a reakcióelegyből a terméket egy bonyolult és oldószer igényes kivonatolásos eljárással, vagy a reakcióelegy vízzel való hígításával különítik el. Az utóbbi esetben nagy mennyiségű vizet alkalmaznak, és ezáltal a terméket 50—100-szoros mennyiségű vizes-savas szuszpenzióbó! szűrik ki. A nagy fajlagos térfogatigény, valamint a nagy menynyiségű vizes-savas oldat további kezelése különösen az eljárások ipari megvalósításánál hátrányos. A találmány célja egy olyan új eljárás biztosítása, amellyel 9a-hidroxi-4-androsz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
