197919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10 béta-alkinil-ösztrén származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197919 képletü vegyületet —a képletben n és X jelentése az előbbiekben meghatározott — elemi halogénnel halogénezünk, kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n és X jelentése az előbbiekben meghatározott, a jel jelentése egyszeres vagy kettős kötés, Y jelentése oxocsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R, jelentése azidocsoport, egy b) eljárással előállított (IV) általános képletű vegyületet — e képletben n és X jelentése az előbbiekben meghatározott, a jel jelentése egyszeres vagy kettős kötés és L jelentése P-halogénatom — egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben M jelentése alkálifémvagy ammónium-kation. és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol Y oxocsoport, Wittig-reagenssel reagáltatunk, olyan (I) áltatános képletű vegyület előállítására, ahol Y= =CH2 csoport, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X hidrogénatom, N-halogén-amiddal vagy -imiddel reagáltatunk, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X halogénatom, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol a jel egyes kötés és R, =CH2 csoport, dehidrogénezünk diklór-diciano-benzokinonnal és p-toluolszulfonsavval, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben a — jel kettős kötést jelent, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R, a-azido-csoport, propán-1,3-ditiollal és trietil-aminnal reagáltatunk, olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol Rj a-NH2 csoport. A (II) általános képletű vegyülettel való reakcióhoz felhasznált Vilsmeier reagens pl. a K. Annen által leírt (Synthesis 34, 1982) típusú lehet. A (II) általános képletű vegyület és a Vilsmeier reagens reakciója — olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y jelentése oxocsoport, a jel jelentése egyszeres kötés, R2 jelentése hidrogénatom és R, jelentése =CH2-csoport — ismert módon hajtható végre, pl. a K- Annen által az előbbiekben idézett közleményben leírt eljárás szerint. Egy (II) általános képletű vegyületet a formaldehid-dietil-acetállal előnyösen kloroformban, visszafolyató hűtő alatt való forralás közben reagáltatunk, katalitikus mennyiségű foszforil-klorid és nátrium-acetát jelenlétében. Egy másik megoldás szerint ugyanezt a reakciót más közömbös oldószerekben — amilyen pl. az 1,2-diklór-etán-, dietil-éter vagy dioxán — és más megfelelő kondenzáltatószerek — pl. foszfor-pentoxid vagy p-toluol-szulíonsav — jelenlétében hajthatjuk végre. A (Ila) általános képletű vegyületek halogénezése — olyan megfelelő (I) általános 4 5 képletű vegyületek előállítására, amelyekben. R, jelentése halogénatom — ismert módonj hajtható végre, pl. egy N-halogén-szukcinimic^ del vagy -acetamiddal (pl. N-bróm-szukcinimiddel vagy N-bróm-acetamiddal) végzett kezeléssel, halogénezett szerves oldószerben — pl. szén-tetrakloridban — a C. Djerassi és társai (J. Am. Chem. Soc? 72, 4534, 1950) által leírt eljárás szerint. A (III) általános képletű vegyületek halogénezése — olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, és R2 jelentése azonos halogénatom — ismert módon hajtható végre, pl. molekuláris halogénnel — pl. klórral vagy brómmal — végzett kezeléssel, megfelelő savas oldószerben, előnyösen ecetsavban, pl. kb. 5°C-tól a kb. szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten. Egy (IV) általános képletű vegyületben az L kilépő csoport jelentése ß-ha!ogénatom. L jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom. Ha egy (V) általános képletű vegyületben M jelentése alkáliíématom, az előnyösen nátrium- vagy iítiumatom. Ennek megfelelően kitüntetett (V) általános képletű vegyület a nátriumazid vagy lítiumazid. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen szerves oldószerben — amilyen pl. az N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid vagy a dimetil-szulfoxid — végezzük. Kívánt esetben, az (V) általános képletű azid oldhatóságának növelésére, vizet vagy vizes alkoholos (pl. metanolos vagy etanolos) oldatot adagolhatunk. A reakciót előnyösen kb. 0°C és kb. szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre; a reakcióidő általában előnyösen rövid, pl. néhány perctől kb. 1 óráig terjed. Egy (I) általános képletű vegyület, amelyben X jelentése hidrogénatom és R, jelentése =CH2 csoport, kívánt esetben való halogénezése olyan megfelelő (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben X jelentése halogénatom, a szokásos halogénezési eljárásokkal hajtható végre. Egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben X jelentése bróm- vagy jódatom, előállítható pl. ekvimoláris mennyiségű N-bróm- vagy N-jód-szukcinimiddel katalitikus mennyiségű ezüst-nitrát jelenlétében való reagáltatással. A halogénezési reakciót általában acetonban végezzük, de más oldószer — pl. tetrahidrofurán, etanol vagy 1 -metil-2-pirrolidon — is használható (R. Wiechert és társai, Angew. Chem. Int. Ed. 23, 9, 727—728, 1984). Egy (I) általános képletű vegyület, amelyben X jelentése klór- vagy fluoratom, előállítható oly módon, hogy először kezelést végzünk egy erős bázissal (amilyen pl. a nátrium-hidrid, kálium-hidrid, metil-lítium, butil-lítium, kálium-terc.butoxid (vagy egy Grignard reagenssel) amilyen pl. metil-magnézium -bromid vagy etil-magnézium-bromid), majd egy pozitív klór- vagy fluor-forrásként ható vegyülettel (pl. N-klór-szukcinimiddel vagy 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
