197916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sfingozin származékok előállítására
197916 2 A találmány tárgya az (I) általános képlett! sfingozin-származékok előállítása. A 146 810 sz. európai szabadalmi leírásból ismertek az (I)-D és (I)-L általános képletei sfingozin-származékok és ezek előállítása. Az (í) -D és (I) -L képletekben R‘ jelentése 14—24 szénatomos zsírsav acilmaradéka vagy az a-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó vagy egy vagy két cisz-konfigurációjú kettőskötést njagábanfoglaló megfelelő acíl-maradék és R2 jelentése pentadekanil- vagy heptadekanílcsoport vagy a megfelelő, egy, két vagy három kettőskötést tartalmazó C,5- és CI7- -csoport, ahol is az egyik kettőskötés mindenkor az 1,2-heIyzetben helyezkedik el és transz-konfigurációjú és adott esetben jelenlevő további egy vagy két kettőskötés cisz-konfigurációjú. A fenti vegyületek eritro-koníigurációt mutatnak és a már ismert semleges glikosfingolipideknek felelnek meg. Ezek a vegyiiletek sebgyógyulást elősegítő, illetve sejt- és szövetregeneráló tulajdonságokkal rendelkeznek és bármilyen eredetű sebek — különösen rosszul vagy lassan gyógyuló sebek és fekélyesedés — kezelésére alkalmazhatók a gyógyászatban. E vegyületek alkalmazása — különösen sebek helyi úton történő kezelése esetén — egészséges, jó vérellátású új szövetek kialakulásához vezet, zavaró hegek és forradások keletkezése nélkül. Az (I)-D általános képletü sfingozin-származékok nagyobb terápiás hatékonyságuk miatt előnyösebbek. A fenti vegyületek előállítása a megfelelő (Ií)-D és/vagy (II)-L általános képletű ceramidokból kiindulva történik. Ezeket a ceramidokat C18- vagy C20-sfingozinokból R'-OH általános képletű zsírsavakkal végzett acilezéssel állítják elő. Attól függően, hogy kiindulási anyagként optikailag aktív vagy racém sfingozint alkalmaznak, az (I)-D vagy (I)-L általános képletű vegyületet optikailag egységes formában vagy az (I)-D és (I)-L általános képletű díasztereomerek elegyének alakjában nyerik. Utóbbi esetben a diasztereomereket az eljárás meghatározott szakaszában szét kell választani. A racém sfingozinok újabban glicinből kiindulva, egyszerű szintézis segítségével, jó kitermeléssel állíthatók elő, lásd: Schmidt R.R. és Klager R. [Angew.Chem. 94, 215— 216 (1982); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 21, 210—211 (1982); Angew. Chem. Suppl. 1982, 393—397]. Bár a fenti előállítási eljárás segítségével a (I)-D vagy (I)-L általános képletű vegyületek kielégítő kitermeléssel nyerhetők, előnyös volna a díasztereomerek szétválasztása nélkül végrehajtható eljárás különösen tekintettel arra, hogy a hatékonyabb vegyületek a D-sorba tartoznak. Ismeretesek továbbá különféle szintézisek, amelyeknek során kiindulási anyagként ad hoc kiválasztott királis vegyületeket alkalmaznak és ezáltal díasztereomerek szétválasztása nél1 kül jutnak az eritro-konfigurációjú és a D-sorba tartozó optikailag aktív sfingozinokhoz, közöttük a természetben előforduló síin - gozínokhoz. Valamivel régebbi szintézisek szerint D-glükózból [Reist E.J. és Christie P.H.: J. Org. Chem. 35, 3521 és 4127 (1970)] illetve L-szerinből [Newman H.: J. Am. Chem. Soc. 95, 4098 (1973), illetve Tkaczuk P. és Thornton E.R.: J. Org. Chem. 46, 4393 (1981)] indulnak ki. Ezek az eljárások azonban egy gyenge kitermeléssel elvégezhető reakciólépést tartalmaznak, nevezetesen a 3-amino-3-dezoxi-di- (O-izopropilidén)-D-allofuranóz előállítását, illetve a transz-vinilalan és az L-szerinböl leszármaztatható aldehid addíciós reakcióját. Egy újabb szintézis szerint [Bemet B. és Vasella A.: Tetrahedron Letters 24, 5491 — 5494 (1983)] a D eritro-C18-sfíngozint hat reakciólépésben, 33%-os összkitermeléssel állítják elő. A szintézis során azonban kiindulási anyagként a közvetlenül nem beszerezhető pentadecint alkalmazzák, amely soklépéses reakcióúton, gyenge összkitermeléssel állítható csupán elő. Az irodalomban továbbá egy ceramid szintézisét ismertették [Koike K, Nakahara Y. és Ogawa T.: Clycoconjugate J. 1, 107—109 (1984)]. Ennek során kiindulási anyagként egy D-glükóz-származékot alkalmaznak és 12 reakciólépéssel, kb. 20%-os összkitermeléssel nyerik a ceramidot. Az eljárás állítólag természetes konfigurációjú sfingozinok előállítására alkalmas. Az (I)-D általános képletű sfingozin-származékok fent ismertetett előállítása során az optikailag aktív D-sfingozin kiindulási anyagként történő előnyös alkalmazását e vegyület költséges, munkaigényes és/vagy nem-kielégítő kitermeléssel elvégezhető előállítása nehezítette meg. Azt találtuk, hogy az optikailag egységes (1) általános képletü sfingozin-származékok a kereskedelmi forgalomban levő D-galaktózból kiindulva összesen 9 illetve 12 lépésből álló új eljárással, kielégítő összkitermeléssel állíthatók elő. Az (I) általános képletű szubsztituens-definíciójában R1 jelentése 14—18 szénatomos alkanoilcsoport, és R3 jelentése 13—17 szénatomos alkilcsoport, amely legalább 13 szénatomot egyenesláncban és adott esetben legfeljebb 4 szénatomot oldalláncban levő metilcsoport alakjában tartalmaz, és adott esetben egy-három kettoskőtést foglalhat magában. A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy D-galaktózt ismert módon valamely R-CO-R’ általános képletű kis szénatomszámú alifás ketonnal vagy aromás aldehiddel reagáltatunk (mely képletben R és R’ jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R és R’ közül az egyik hidrogénatomot és a másik aromás csoportot kép5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
