197910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6H-izoxazolo [5,4/d] pirazolo [3,4/b] piridinek és e vegyüeteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197910 szilikagél oszlopon engedjük keresztül. Etil-acetát és diklórmetán 1:1 arányú elegyével eluáljuk. A terméket átkristályosítva ciklohexánból analitikai tisztaságú anyagot, kapunk, amely 151 — 153°C-bn olvad. Analízis a CI4HnN50 képlet alapján: Számított: 63,39%C 4,18%H 26,40%N Talált: 63,59%C 4,31 %H 26,77%N 12. példa 5- Benzoil-1 -etil-4-(izopropil idén-amino-oxi ) - -1 H-pirazolo [3,4-b] piridin 1.6 g aceton-oximot feloldunk 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban, 2,46 g kálium-t-butoxidot adunk hozzá. Fél órát keverjük és hozzáadunk az oldathoz 5,0 g 5-benzoil-4-klór-1 -etil-1 H-pirazolo [3,4-b] piridint 50 ml tetrahidrofuránban. További fél óra múlva a reakciót ammónium-kloriddal befagyasztjuk, a terméket éterrel extraháljuk. A szerves fázist bepárolva és a maradékot etanolból átkristályosítva 1,1 g terméket kapunk, o.p. 115— 116°C. Analízis a C|8H18N402 képlet alapján: Számított: 67,06%C 5,63%H 17,38%N Talált: 66,80%C 5,73%H !7,29%N 13. példa 5-(4-Klór-ben zoil )-l-etil-4-(izopropilidén-amino-oxi)-l H-pirazolo [3,4-b] piridin 1.6 g aceton-oximot feloldunk 50 mi tetrahidrofuránban, hozzáadunk 2,46 g kálium-t-butoxidot. 30 percig keverjük, majd az oldathoz 6,2 g 4-klór-5- (4-klór-benzoil) -1 -etil-1H-pirazolo [3,4-b] piridint adunk 50 ml tetrahidrofuránban. 30 perc további keverés után a reakcióelegyet éter és ammónium-klorid elegye között kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és így etanolból átkristályosítva a szilárd anyagot 4,91 g terméket kapunk, o.p. 112—113°C. Analízis a CI8H|7C1N402 képlet alapján: Számított: 60,59%C 4,80%H 15,70%N Talált: 60,75%C 5,09%H 15,75%N 14. példa [l-Etil-4-(izopropilidén-amino-oxi)-l H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-il] -(2-piridil)-karbinol 25 ml 1,44 mólos n-butil-lítiumot feloldunk 100 ml vízmentes éterben és lehűtjük —54°C- ra. 5,70 g 2-bróm-piridint csepegtetünk hozzá, majd még 30 percig keverjük. Az oldatot ezután nitrogénnyomás alatt egy katéteren keresztül hozzáadjuk 8,30 g l-etil-5-formil-4- - (izopropil idén-amino-oxi) -1 H-pirazolo [3,4- -b] piridinhez 100 ml tetrahidrofuránban, jeges fürdő hőmérsékleten. A reakcióelegyet még 30 percig keverjük, majd éter és 5%-os sósav között kirázzuk. A vizes fázist éterrel jól mossuk, majd meglúgósítjuk úgy, hogy szilárd nátrium-karbonátra öntjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk. (5% metanol-diklórmetán, 200 ml/perc). 6,20 g terméket kapunk, 131 — 133°C-on olvad. 11 Diklórmetán és hexán elegyéből átkristályosítva az o.p. 134— 135°C-ra emelkedik. Analízis a CI7H,gN502 képlet alapján: Számított: 62,75%C 5,89%H 21,53%N Talált: 62,52%C 6,06%H 21,43%N 15. példa 4-Klór-l-etil-l H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-karboxaldehid 110 g nedves mangán-dioxidot 90 percig melegítünk visszafolyató hűtő alatt 1 1 toluolban Dean-Stark vízelválasztó alkalmazásával. A szuszpenziót lehűtjük, majd 17,5 g (82,7 mmól) 4-klór-1 -etil-1 H-pirazolo [3,4-b] - piridin-5-metanolt adunk hozzá 50 ml toluolban. A reakcióelegyet ezután 6 óra hosszat keverjük és szűrési segédanyag segítségével leszűrjük. A toluolt lepároljuk, a maradékot hozzáadjuk a fenti módon frissen előállított 100 g nedves mangán-dioxidhoz. További 4 óra múlva a reakcióelegyet rövid ideig 55°C-on melegítjük, majd ismét leszűrjük a szűrőanyagon keresztül. A maradékot a toluol lepárlása után preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk (10% etil-acetáthexán, 250 ml/perc). 11,7 g 4-klór-l-etil-lH-pirazolo [3,4-b] piridin-5-karboxaldehidet kapunk, o.p. 89—90°C. Analízis a C9H8CC1N30 képlet alapján: Számított: 51,56%C 3,85%H 20,05%N Talált: 51,18%C 3,79%H 19,84%N 16. példa l-Etil-4-(izopropilidén-amino-oxi)-l H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-karboxaIdehid 6,7 g kálium-t-butoxidot hozzáadunk 4,40 ml aceton-oxim 100 ml dimetil-acetamiddal készített oldatához és az oldatot 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután szuszpenzió formájában katéteren keresztül 200 ml tetrahidrofuránban levő 12,6 g 4-klór-1 -etil-lH-pirazolo- [3,4-b] piridin-5-karboxaldehidhez adjuk jeges vizes hűtés közben. További 30 percig keverjük, a reakciót ammónium-klorid-oldattal befagyasztjuk, majd diklórmetán és víz között kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és kromatografáljuk. (20% etil-acetát/hexán, 200 ml/perc), és a megfelelő frakciók egyesítése után 10,15 g terméket kapunk, amely 85—87°C-on oldva. Analízis a Cl2H14N402 képlet alapján: Számított: 58,52%C 5,73%H 22,75%N Talált: 58,55%C 5,60%H 22,83%N SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1.) Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol R1 jelentése 2-piridil-csoport vagy adott esetben halogénatommal vagy rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy hidroxil csoporttal szubsztituált fenilcsoport R2 jelentése hidrogénatom R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport R4 jelentése hidrogénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 65 60 65 7
