197909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a metil-alfa-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil)]- alfa-(2 klór-fenil)-acetát jobbra forgató enantiomerjeinek, sóinak és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197909 A találmány tárgya eljárás a metil-a-[5- -(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-C] piridil)] -a-(2* -klór-fenil)-acetát jobbra forgató enantiomerjének és sóinak előállítására. Ez a vegyület az (I) általános képlettel írható le, a képletben a *-gal jelölt szénatom aszimmetrikus szénatom. Ez a képlet tehát mind a találmány szerint előállított jobbra forgató molekulátjmind a balra forgató enantiomert ábrázolja. A képletnek megfelelő racém elegyet a 2 530 247 számon közzétett francia szabadajmi leírás ismerteti. A továbbiakban (Id)-vei jelöljük a találmány szerint .előállított jobbra forgató enantibrnert és (D-lel a balra forgató enantiomert. Ismeretes, hogy egy vegyület forgatóképessége függ az oldószertől, amelyben a mérést végzik, és a vegyület koncentrációjától az oldatban. A találmány szerint előállított jobbra forgató izomer metanolos oldatban pozitív forgatóképességgel rendelkezik. Nemvárt módon, kizárólag az (Id) jobbra forgató enantiomer mutat verlemezkeaggregációt gátló tulajdonságot az (I/) balra forgató enantiomer inaktív. Egyébként az inaktív balra forgató (E) enantiomer a két enantiomer közül a toxikusabb is. A találmány tárgya felöleli az (Id) vegyület gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóinak az előállítását is. Az (Id) vegyület olaj, míg hidrogén-kloridja fehér por. Az olajos termékeket általában nehéz tisztítani; gyógyszerkészítmények előállításához szívesebben használunk kristályos termékeket, amelyek általában átkristályosítással tisztíthatok. Jelen esetben mégis azt tapasztaltuk, hogy az (Id) vegyület bizonyos sói általában amorf alakban csapódnak ki és/vagy higroszkóposak, és ez nagyüzemi méretekben igen megnehezíti a velük való műveletek végzését. Elkészítettük a gyógyszerészetben szokásos karbonsav- és szulfonsav-sókat, így az ecetsav, benzoesav, fumársav, maleinsav, citromsav, borkősav, gentizinsav, metánszulfonsav, etán-szulfonsav, benzol-szulfonsav és lauril-szulfonsav sóját, valamint a dobenzilsav sóját op.: 70°C) és a paratoluol-szulfonsav sóját (op.: 51°C), amelyek tisztítása igen nehéznek mutatkozott. Találtunk azonban az (Id) jobbra forgató vegyület szerves és ásványi savakkal képzett sói között olyanokat, amelyek könnyen kristályosodnak, nem higroszkóposak és elég nagy a vízoldhatóságuk és ahhoz, hogy előnyösen lehessen használni őket gyógyszerek hatóanyagaként. A jelen találmány tehát szorosabban véve a metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2- -C] piridil) ] -a- (2-klór-fenil) -acetát jobbra for gató enantiomerje, hidrogén-szulfátja, taurokolátja és hidrogén-bromidja előállítására vonatkozik. 1 Ezeket a sókat ismert módon állítjuk elő, a megfelelő sav és a bázis egymásrahatásával, a bázist előzetesen olyan oldószerben oldjuk, amelyben a sók spontán vagy egy, a sót nem oldó szer hozzáadására kiválnak. A metil-a- [5- (4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2- -C] piridil)] -a-(2-klór-fenil)-acetát jobbra forgató izomerjét úgy állítják elő, hogy a racém vegyületből oldószerben valamely optikailag aktív savval sót képzünk, azt többször átkristályosítjuk, mindaddig, míg állandó forgatóképességű terméket nem kapunk, majd lúggal felszabadítjuk a jobbra forgató izomert a sójából; végül kívánt esetben a jobbra forgató izomerből és egy savból gyógyszerészetileg elfogadható sót készítünk. Optikailag aktív savként előnyösen a balra forgató kámfor-10-szulfonsavat alkalmazzuk. A sóképzéshez és az átkristályosításhoz használhatjuk ugyanazt az oldószert; esetünkben az aceton tökéletesen megfelel. A (IE) képletű királis, balra forgató kámfor-10-szulfonsavat iners oldószerben reagáltatjuk az (I) képletű vegyület racém elegyével az 1. reakcióvázlat szerint. A sóképzést különböző oldószerekben, így alkoholban, ketonokban, dimetil-formamidban végezhetjük. A só spontán kiválik vagy kisózással vagy az oldószer lepárlásával nyerjük ki. A (Illa) képletű vegyület két diasztereoizomerjének keveréke képződik. Oldószerben, például acetonban történő többszöri átkristályosítással a csapadék feldúsul az (I) vegyület jobbra forgató izomerjének sójában. Minden átkristályosítás után mérjük a csapadék [a] I0 forgatóképességét 20°C-on, metanolban, 1,5—2 g/100 ml közötti koncentrációban. Amikor az [a]p° már nem változik, felszabadítjuk az (Id) képletű bázist a (Illa) képletű sóból, valamilyen lúg segítségével, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonáttal, vizes közegben, 5 és 20°C közötti hőmérsékleten. Ha az első szűrés (IV) jelű szűrletéből, amelyet a (Illa) képletű csapadék-kristályok leszűrése után kapunk, elpárologtatjuk az oldószert, olyan elegyet kapunk, amely az (I/) enantiomer sójában dús. Ha ezt a diasztereoizomer sókeveréket gyenge lúggal, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonáttal vizes oldatban, 5 és 20°C közötti hőmérsékleten lúgosítjuk, a két enantiomer, (Id) + (E) keverékét kapjuk, amely a balra forgató (E) enantiomerben dús. Ezt a balra forgató (E) enantiomerben dús (Id) + (E) keveréket jobbra forgató kámfor-10-szulfonsavval, amelyet (Ild)-vel jelölünk— reagáltatjuk, oldószerben, a 2. reakcióvázlat szerint. A kapott kristályos (IÍIb) diasztereoizomer só-keveréket addig kristályosítjuk át acetonból, míg a csapadék forgatóképessége, [a]p° már nem változik. 2 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 2
